Aβ-LilrB2相互作用抑制剂的发现及其抗AD活性评价

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81903471
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    21.0万
  • 负责人：
    劳可静
  • 依托单位：
    西安医学院
  • 学科分类：
    H3401.合成药物化学
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2019
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2020-01-01 至2022-12-31

项目摘要

AD is a chronic neurodegenerative disease that has been recognized as one of the most intractable medical problems with heavy social and economic costs. The current drugs for AD only temporary slowdown the loss of cognitive function, but unable to stop or reverse the progression of dementia. Soluble β-amyloid (Aβ) oligomers impair synaptic plasticity and cause synaptic loss associated with AD. It was reported that LilrB2 was a receptor for Aβ oligomers with high affinity. LilrB2 not only contributed to memory deficits present, but also mediated loss of synaptic plasticity. Thus, Aβ- LilrB2 interaction inhibitors(ALIs) might be a potential therapeutic strategy for Alzheimer’s disease. In our previous study, lead compound LC05 has been found as a high affinity ALIs with good axon regeneration activity and anti-AD activity. In this project, novel compounds will be designed and synthesized based on Aβ- LilrB2 crystal structure. These compounds are likely to have satisfactory activities of reversing synaptic loss and cognitive impairment in AD progression with their structural profiles and characterization of LilrB2 inhibitors. It is predictable that the breakthrough in our research will be crucial for the development of novel AD drugs and overcome the drawbacks of current agents.
阿尔茨海默病(AD)发病机理复杂，现有药物只能缓解病情，并不能延缓或阻止病情的恶化。突触可塑性下降在AD早期就已发生，是记忆障碍的主要原因。Aβ寡聚体与突触可塑性下降密切相关。LilrB2是Aβ的高亲和力受体，参与Aβ介导的突触可塑性下降。本项目提出阻断Aβ-LilrB2通路降低Aβ毒性，促进轴突再生的新策略，对AD治疗具有重要意义。前期研究中发现先导化合物LC05是LilrB2的高亲和性配体，表现出良好的抗AD作用并可促突触再生。在此基础上基于Aβ-LilrB2复合物晶体模型对LC05进行结构改造，构建成药性更好的疏水母核，采用柔性链接并引入富电子芳香环增加与结合位点作用，从而提高与LiLrB2的亲和力。通过细胞、动物和分子多个水平筛选获得活性更高、成药性更好的化合物，并总结构效关系。进一步探索通过LilrB2减少神经损伤，促进突触功能恢复的作用机制，为AD治疗提供新的途径和方法

结项摘要

阿尔茨海默症(AD)发病机理复杂，现有药物只能缓解病情，并不能延缓或阻止病情的恶化。突触可塑性下降在AD早期就已发生，是记忆障碍的主要原因。Aβ寡聚体与突触可塑性下降密切相关。LilrB2是Aβ的高亲和力受体，参与Aβ介导的突触可塑性下降。本项目提出阻断Aβ-LilrB2通路降低Aβ毒性，促进突起再生的新策略，对AD治疗具有重要意义。 本课题基于Aβ-LilrB2复合物晶体模型，构建成药性更好的疏水母核，采用柔性链接并引入富电子芳香环增加与结合位点作用，从而提高与LiLrB2的亲和力。设计并合成了苯基嘧啶类和三嗪类2个系列共120个化合物。构建了基于ELISA的LilrB2小分子抑制剂的高通量筛选方法。该方法经济便捷，稳定性高。通过对目标化合物及实验室现有化合物库共107个化合物进行筛选，获得了具有高抑制活性的先导化合物104，其IC50为1.21μM，与阳性药相当。104对Aβ42损伤的细胞模型表现出良好的保护作用。104可以明显降低Aβ42对细胞的损伤作用。同时，作用机制研究表明，104可以抑制Aβ42诱导的tau磷酸化，显著降低tau磷酸化水平。此外，104还表现出较好的促进轴突再生的活性。以上结果表明，先导化合物104是LilrB2的高亲和性配体，表现出良好的抗AD作用并可促突触再生，可能成为为AD治疗提供新的途径和方法。

项目成果

期刊论文数量（4）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（1）
(m)RVD-hemopressin (α) and (m)VD-hemopressin (α) improve the memory-impairing effect of scopolamine in novel object and object location recognition tasks in mice
(m)RVD-加压素 (α) 和 (m)VD-加压素 (α) 改善东莨菪碱在小鼠新物体和物体位置识别任务中的记忆损伤作用
  • DOI：
    10.1016/j.peptides.2020.170442
  • 发表时间：
    2020-11
  • 期刊：
    Peptides
  • 影响因子：
    3
  • 作者：
    Ruisan Zhang;Kejing Lao;Baiyu Lu;Huifang Guo;Jianghong Cheng;Peng Chen;Xingchun Gou
  • 通讯作者：
    Xingchun Gou
Therapeutic Strategies Targeting Amyloid-β Receptors and Transporters in Alzheimer's Disease
针对阿尔茨海默病中淀粉样β受体和转运蛋白的治疗策略。
  • DOI：
    10.3233/jad-200851
  • 发表时间：
    2021-01-01
  • 期刊：
    JOURNAL OF ALZHEIMERS DISEASE
  • 影响因子：
    4
  • 作者：
    Lao, Kejing;Zhang, Ruisan;Gou, Xingchun
  • 通讯作者：
    Gou, Xingchun
Identification of novel Aβ-LilrB2 inhibitors as potential therapeutic agents for Alzheimer's disease
鉴定新型 Aβ-LilrB2 抑制剂作为阿尔茨海默病的潜在治疗剂
  • DOI：
    10.1016/j.mcn.2021.103630
  • 发表时间：
    2021-05
  • 期刊：
    Molecular and Cellular Neuroscience
  • 影响因子：
    3.5
  • 作者：
    Kejing Lao;Ruisan Zhang;Jing Luan;Yuxuan Dai;Na Guo;Xi Xu;Yuelin Zhang;Xingchun Gou
  • 通讯作者：
    Xingchun Gou
Amyloid-beta Targeted Therapeutic Approaches for Alzheimer's Disease: Long Road Ahead
阿尔茨海默病的淀粉样蛋白靶向治疗方法：前面的路还很长
  • DOI：
    10.2174/1389450123666220421124030
  • 发表时间：
    2022-01-01
  • 期刊：
    CURRENT DRUG TARGETS
  • 影响因子：
    3.2
  • 作者：
    Dai, Yuxuan;Lei, Chenyi;Gou, Xingchun
  • 通讯作者：
    Gou, Xingchun

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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