二甲双胍通过胎盘营养感知通路mTORC1/PPARγ改善妊娠期糖尿病母胎界面脂代谢的机制研究

Gestational diabetes mellitus (GDM) is one of the common complications during pregnancy. GDM poses a threat to the safety of mothers and offspring and increase the risk of developing metabolic syndrome in adulthood. Metformin as a classic first-line oral hypoglycemic agent has attracted more and more clinical attention. Although a large number of clinical epidemiological studies have not found the teratogenic effects of metformin on offspring, lacking basic research on its maternal and fetal metabolism, transportation and mechanism restrict the application of metformin in GDM. We propose the hypothesis that metformin may improve the placental microenvironment of lipid metabolism and participate in the reprogramming of fetal lipid metabolism through the regulation of mTORC1 / PPARγ, a core molecule in the cell nutrition perception pathway in maternal-fetal interface. The following three aspects are used to explain the regulation of metformin in lipid metabolism of GDM:.1) the expression and distribution of mTORC1 / PPARγ signaling pathway in tissues of GDM, cell model of maternal-fetal interface and animal model of GDM；2) the mechanism of its regulation of the mTORC1 / PPARγ signaling pathway in maternal-fetal interface;3) modulation of extracellular free form of PPARγ on metformin-induced lipid metabolism in maternal-fetal Interface.It is expected to provide a research basis for the improvement of the medication safety in pregnancy and the long-term prognosis of neonates.

妊娠期糖尿病 (GDM）是孕期的常见并发症之一，严重威胁母胎安全并增加新生儿成年后患代谢综合征的风险。二甲双胍作为经典的一线口服降糖药引起了越来越多的临床关注。虽然临床研究尚未发现二甲双胍对子代致畸作用，但由于其在母体和胎儿代谢、转运和作用机制的基础研究工作并不深入，制约了二甲双胍在GDM中的应用。我们提出了二甲双胍可能通过调控母胎界面细胞营养感知通路中的核心分子mTORC1/PPARγ改善胎盘脂代谢微环境并参与胎儿脂代谢的重新编程的假说。通过研究 1）mTORC1/PPARγ信号通路在GDM临床病例、母胎界面细胞模型、GDM动物模型中的表达与分布；2）二甲双胍调控GDM母胎界面mTORC1/PPARγ信号通路的机制；3）PPARγ细胞外游离形式对二甲双胍引起的母胎血脂代谢改善的调节作用，诠释二甲双胍对GDM脂代谢的调节作用，期望为妊娠期安全用药及新生儿远期预后的改善提供研究依据。

妊娠期糖尿病 (GDM）是孕期的常见并发症之一，严重威胁母胎安全并增加新生儿成年后患代谢综合征的风险。由于二甲双胍在母体和胎儿代谢、转运和作用机制的基础研究工作并不深入，制约了二甲双胍在GDM中的应用。项目通过队列研究、横断面研究、分子生物学、动物实验和生物信息学方法，探索二甲双胍可能通过调控母胎界面细胞营养感知通路中的核心分子mTORC1/PPARγ改善胎盘脂代谢微环境并参与胎儿脂代谢的重新编程的假说。. 项目建立了病例标本收集及1.6万例产妇完整的临床信息队列资料数据库，研究发现肥胖、超重等孕妇在妊娠早期已表现出糖脂代谢异常的表现，并有更高的发生GDM和不良妊娠结局的风险。发现PPAR-γ参与GDM病理过程，晚孕期GDM 组母体血浆 PPAR-γ水平显著高于对照组，PPAR-γ在GDM 组足月胎盘滋养细胞核、细胞质中强表达。胎盘可能具有调节母血中PPAR-γ表达的作用，高水平PPAR-γ与孕期氧化应激增加有关，PPAR-γ参与妊娠期对血糖、血脂的调节，PPAR-γ在胎盘中参与的代谢调节通路以及对妊娠结局影响均具有重要意义。. 项目建立了高糖高脂饮食喂养诱导的妊娠糖尿病小鼠模型，按正常饮食对照组和高脂高糖饮食组饲养过程12周后合笼交配，通过腹膜糖耐量实验验证建模。妊娠后按不同条件继续饲养，结果发现高糖高脂饮食和腹腔注射PPAR-γ可以使孕鼠胎盘中的胰岛素信号通路关键分子AKT表达和磷酸化增加，而同时给予二甲双胍处理可以逆转胎盘内AKT的活化、抑制PPAR-γ表达而发挥改善作用。. 本项目科学意义旨在探索性的解释了二甲双胍在改善GDM病理机制中可能是通过调控母胎界面mTORC1/PPARγ信号通路的机制发挥作用，认识母胎界面脂代谢环境的交互作用，为深入研究口服降糖药治疗GDM的分子机制提供了实验依据，期望为妊娠期安全用药及新生儿远期预后的改善提供研究依据。

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