AQP5调控免疫源性及神经源性CGRP比例失调引发肺纤维化的机制研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号:
    81800070
  • 项目类别:
    青年科学基金项目
  • 资助金额:
    21.0万
  • 负责人:
  • 依托单位:
  • 学科分类:
    H0108.间质性肺疾病
  • 结题年份:
    2021
  • 批准年份:
    2018
  • 项目状态:
    已结题
  • 起止时间:
    2019-01-01 至2021-12-31

项目摘要

Pulmonary fibrosis is the typical pathological manifestation of interstitial lung disease (ILD). The accelerated apoptosis of alveolar epithelial cells (AEC) could induce irreversible pulmonary fibrosis. Our previous study has found that the high frequency mutation of aquaporin 5 (AQP5) which could downregulate the expression of AQP5 so as to cause the excessive apoptosis of AEC in ILD. We further found that AQP5 could regulate the expression of immunogenic and neurogenic calcitonin gene-related peptide (CGRP). However, the specific mechanism is still unknown. So we hypothesized that it is a key role of abnormal expression of AQP5 gene in regulating the maladjustment of the immune source and nerve source CGRP leading to pulmonary fibrosis. A series of studies will be carried out based on this hypothesis through the following three aspects: 1) To investigate the dose effect relationship between AQP5 and CGRP in patients with ILD. 2) To verify the relationship between AQP5 and CGRP and the effect of abnormal expression of AQP5 on cell cycle in alveolar epithelial cells, using lentivirus mediated siRNA transfected the human alveolar epithelial cells HPAEpiC to silence AQP5 gene expression; 3) To verify whether AQP5 could regulate the process of apoptosis on alveolar epithelial cells leading to pulmonary fibrosis through the ras-related C3 botulinum toxin substrate 1 (RAC1)-CGRP pathway, the model of CGRP gene knock-out rats will be used to promote the development of related research. As it is a key role of abnormal expression of AQP5 gene in regulating the maladjustment of the immune source and nerve source CGRP, which caused the excessive apoptosis of AEC leading to pulmonary fibrosis, this study would be a new exploration for the triggering mechanism with ILD.
间质性肺疾病(ILD)典型病理表现为肺纤维化。肺泡上皮细胞(AEC)加速凋亡可诱发不可逆的肺纤维化。我们前期发现ILD中水通道蛋白5(AQP5)高频突变、进而引发AQP5表达下调导致AEC过度凋亡,深入研究发现AQP5可调节免疫源性和神经源性降钙素基因相关肽(CGRP)表达,但具体机制未明。我们推测“AQP5调控免疫源性及神经源性CGRP比例失调引发肺纤维化”,为验证假说将通过1)检测患者AQP5与CGRP表达的量效关系;2)利用慢病毒介导的siRNA转染人肺泡上皮细胞株HPAEpiC沉默AQP5基因,验证AQP5与CGRP的表达关系及对AEC细胞周期的影响;3)利用CGRP敲除鼠探讨AQP5是否通过Ras相关的C3肉毒素底物1(RAC1)-CGRP通路调控AEC凋亡致肺纤维化。本研究将从AQP5调控免疫源性和神经源性CGRP比例失调促进AEC凋亡致肺纤维化的新视点探索ILD的触发机制。

结项摘要

间质性肺疾病(interstitial lung disease,ILD)是一大组以间质纤维化为共同结局的弥漫性致死性肺疾病,大多为罕见病,进行性纤维化表型患者肺功能持续恶化,中位生存期仅3年,由于发病机制不清,除肺移植外无法根治。现有研究集中在ILD的早期启动过程,认为2型免疫反应诱导肺泡上皮细胞(AEC)凋亡及不规则修复是其关键病理机制,但未能解释细胞凋亡的触发机制及纤维化持续有效进行的原因,此特有的瓶颈吸引了呼吸免疫学专家的广泛关注,探索该领域已成为当前的热点与难点。.我们研究初步发现ILD中M2型巨噬细胞、Th2主导的2型免疫反应激活导致AEC低表达水通道蛋白5(AQP5)而凋亡。接着以降钙素基因相关肽(CGRP)KO模型鼠重现肺纤维化病理表型为突破口,发现CGRP缺失可诱导巨噬细胞极化及Th1/Th2失衡、淋巴细胞亚群紊乱,伴AQP5表达下调,证实CGRP是肺泡上皮细胞的保护因子,但各环节的相互作用不清。接着利用博来霉素及CGRP敲除鼠模型证实低表达的CGRP通过TGF-β/P-Smad1/Smad4/AQP5通路激活2型免疫反应导致肺组织病态修复形成纤维化。深入研究发现肺纤维化进程中出现T淋巴细胞的参与,辅助性T细胞介导自身抗体的产生,其可能通过IL-4启动B细胞的克隆扩增和分化,益母草碱通过抑制RAG2负性调节肺纤维化肺组织中T细胞活性,可能对肺纤维化具有治疗效果。最后,我们在探索CGRP基因与表达方面发现,β-CGRP基因多态性与涎腺腺样囊性癌的遗传易感性有关,血清CGRP和β-CGRP可作为涎腺样囊性癌的新标志物。.因此,本项目从自身免疫紊乱导致肺纤维化的新角度,探索AEC凋亡及组织持续无效修复的根源,开展开拓性实验发掘关键蛋白分子CGRP及AQP5,阐明CGRP-AQP5调控AEC程序性凋亡引发肺纤维化的机制,这不仅对揭示全新的ILD发病理论具有重要科学意义,还引领ILD免疫分子机制探索的前沿,并提出CGRP及AQP5这二者可能可作为早期干预肺纤维化的全新诊疗靶标,因此是ILD早期精准治疗的新靶点。

项目成果

期刊论文数量(5)
专著数量(0)
科研奖励数量(1)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Maladjustment of β-CGRP/α-CGRP Regulation of AQP5 Promotes Transition of Alveolar Epithelial Cell Apoptosis to Pulmonary Fibrosis
AQP5 的 β-CGRP/α-CGRP 调节失调促进肺泡上皮细胞凋亡向肺纤维化的转变。
  • DOI:
    10.1089/jir.2019.0184
  • 发表时间:
    2020-08-01
  • 期刊:
    JOURNAL OF INTERFERON AND CYTOKINE RESEARCH
  • 影响因子:
    2.3
  • 作者:
    Lv, Xiaoting;Gao, Feng;Liu, Qicai
  • 通讯作者:
    Liu, Qicai
CALCB rs3829222 T/T Genotype and Low Expression of CALCB Are High-Risk Factors for Adenoid Cystic Carcinoma of Salivary Gland.
CALCB rs3829222 T/T基因型和CALCB低表达是唾液腺腺样囊性癌的高危因素
  • DOI:
    10.1155/2021/5546858
  • 发表时间:
    2021
  • 期刊:
    Disease markers
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    Dai C;Zhang B;Liao Y;Liu Q;Wu F;Lv X;Zeng K;Zhu X
  • 通讯作者:
    Zhu X
Leonurine negatively modulates T cells activity by suppressing recombination activation gene protein 2 in pulmonary fibrosis
益母草碱通过抑制肺纤维化中的重组激活基因蛋白 2 负向调节 T 细胞活性
  • DOI:
    10.1177/20587392211035907
  • 发表时间:
    2021-01
  • 期刊:
    European Journal of Inflammation
  • 影响因子:
    0.7
  • 作者:
    Yongping Zhu;Bixia Lin;Fadian Ding;Fenfen Ma;Xiaohui Zhou;Haiyang Zong;Gao Feng;Qingquan Chen;Gongping Chen;Xiaoting Lv
  • 通讯作者:
    Xiaoting Lv
CGRP-Mediated Prolactin Upregulation: a Possible Pathomechanism in IgG4-Related Disease
CGRP 介导的催乳素上调:IgG4 相关疾病的可能病理机制
  • DOI:
    10.1007/s10753-020-01350-6
  • 发表时间:
    2020-10-16
  • 期刊:
    INFLAMMATION
  • 影响因子:
    5.1
  • 作者:
    Liu, Qicai;Lin, Yunfeng;Gao, Feng
  • 通讯作者:
    Gao, Feng

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课题项目:调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要:

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题,其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子,其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而,TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用,影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法,探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用,为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义,并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路:

科学问题:TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达?
前期研究:已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应,但其具体机制尚不明确。
研究创新点:本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线:包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术:TRIM2与病毒RNA的相互作用分析,IFN-β启动子活性检测。
实验模型:使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
      
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