基于三元杂环与卡宾和乃春的杂环化合物合成

Heterocyclic compounds are crucial structural elements of drugs. Their synthesis is always one of the most important issues in organic chemistry. It is becoming one of the new and important synthetic methods of common heterocycles, even medium and large heterocycles that the reactions of carbenes and nitrenes with four-membered heterocyclic compounds via the generated ylide expansions. The methods attract much attention recently. However, the related research work is very limited and the reactions have not been applied in the reactions involving three-membered heterocycles to date. In the current proposal, we plan to investigate synthesis of small ring four-membered heterocycles mainly, even medium heterocycles and large crowns and their analogues through reactions of carbenes and nitrenes with three heterocycles via the generated ylide expansions. We will investigate on the controlling factors of the cyclization selectivity to realize the selective synthesis of four-membered heterocycles, medium heterocycles and large crowns and their analogues, respectively. Meanwhile, the in-situ reactions of the generated ylides with electron-deficient olefins will be studied to prepare six-membered heterocycles via a tandem mode. The asymmetric synthetic versions of four- and six-membered heterocycles will be attempted under the catalysis of enantiopure catalysts. The starting materials are commercially available or easily prepared in the current project. The designed strategy will be facile and novel methods for synthesis of four- and six-membered heterocycles, even medium heterocycles, large crowns, thiacrowns, and azacrowns.

杂环化合物是药物的重要结构单元，其合成方法一直是有机化学的研究热点之一。通过卡宾或乃春与四元杂环化合物形成叶立德并扩环的反应是近年来发展起来的合成普通环、中环及大环杂环化合物的新方法，但相关的研究工作非常有限。该类反应到目前为止尚未应用于三元杂环化合物的反应中。在本项目中，我们拟研究通过卡宾或乃春与三元杂环化合物形成叶立德的扩环反应来合成小环四元杂环化合物，以及中环和大环冠醚类化合物。同时探讨控制成环选择性的因素，以便控制选择性地实现四元杂环化合物，以及中环和大环冠醚类化合物的合成。并探索通过形成的叶立德原位与缺电子烯烃发生串联反应合成六元杂环化合物。还将探索在手性催化剂存在下的四元和六元杂环的不对称合成。设计的方法所需原料简单易得，可为四元和六元杂环类化合物的合成提供一种简单易行的新方法。该方法还可能会成为合成中环和大环冠醚、硫冠醚和氮冠醚类化合物的新方法。

杂环化合物是药物的重要结构单元，其合成方法一直是有机化学的研究热点之一。通过卡宾或叶立德与小杂环类化合物的扩环反应是近年来发展起来的合成普通环、中环及大环杂环化合物的新方法。在本项目中，我们通过亲电性扩环首次实现了从富电子的三元张力杂环到官能团化的四元张力杂环的一步合成。通过叶立德或由硫叶立德原位生产的金属卡宾与硫杂环丙烷的亲核或者亲电扩环反应分别合成了硫杂环丁烷衍生物；通过金属卡宾与三元杂环类化合物氧杂和硫杂环丙烷的扩环反应合成了两个系列的酰基1,4-氧硫杂和1,4-二氧杂环己烯类化合物；通过水杨醛诱导的氮杂环丙烷的亲电开环实现了含有氮杂环丙烷的手性三齿配体的直接和高效一步合成，该类配体在芳香醛和丙酮的不对称羟醛缩合反应中表现出优异的活性和立体选择性；通过有机酸碱共催化的苯乙烯基环氧乙烷开环、成环和消除合成了间联苯甲醛类化合物；通过芳基环氧乙烷甲腈与苯胺和苯肼的开环和环化反应分别区域专一性地合成了2-和3-芳基吲哚环类化合物。此外，还通过具有离去能力的三级胺与非烷基氧杂环丙烷的反应实现了第一例碱催化的Meinwald重排和逆Corey-Chaykovsky反应，专一地得到酮类化合物；还实现了氨基氰醇和亚砜类化合物的合成。同时探讨了控制开环选择性和合成不同位置取代吲哚衍生物的选择性。还探索了在手性催化剂存在下的硫杂环丁烷的不对称合成，但该反应目前效果不够理想。设计的方法所需原料大多为三元杂环类化合物，简单易得，可为四元和六元杂环类化合物，联苯甲醛和吲哚环类化合物，以及酮、氨基氰醇和亚砜类化合物的合成提供简单易行的新方法。

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