外泌体介导tRNA衍生片段tRF-TAMR促进乳腺癌他莫昔芬耐药及其机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    81902704
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    20.0万
  • 负责人：
    孙春晓
  • 依托单位：
    南京医科大学
  • 学科分类：
    H1821.肿瘤治疗抵抗
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2019
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2020-01-01 至2022-12-31

项目摘要

tRFs is a novel class of small non-coding RNAs derived from tRNA cleavage. It exists widely and is closely associated with human cancers. Through analyzing our high-sequencing data we have identified a function-unknown tRF named tRF-TAMR, which is significantly high expressed in Tamoxifen resistance breast cancer tissues. Preliminary experiments and bioinformatics analysis indicated that Tamoxifen-resistant breast cancer cells can induce resistance to Tamoxifen-sensitive cells in breast cancer by secreting exosomes containing tRF-TAMR. ERα and PTEN may be the potential downstream target genes. We therefore hypothesized that tRF-TAMR delivered by exosomes could regulate the expression of ERα and PTEN, which further promote Tamoxifen resistance. The current project aims to use exosomes as clues to assess the relationship between tRF-TAMR and Tamoxifen resistance in vitro and in vivo. Secondly, investigate the molecular mechanism that tRF-TAMR affects Tamoxifen resistance by regulating the expression of target genes such as ERα and PTEN. Finally, evaluate the relationship between Tamoxifen resistance and the expression of tRF-TAMR in breast cancer tissues and serum. This study is expected to provide new potential biomarkers for the prevention and treatment of Tamoxifen-resistant breast cancer.
tRF是一类由转运RNA产生、广泛存在并与肿瘤密切相关的新型调控性非编码RNA。tRF-TAMR是申请人通过高通量测序筛选出的高表达于乳腺癌他莫昔芬（TAM）耐药组织的tRF。前期结果表明：在TAM耐药的乳腺癌细胞中沉默tRF-TAMR可恢复药物敏感性；而TAM耐药的乳腺癌细胞可通过分泌含有tRF-TAMR的外泌体诱导药物敏感细胞发生耐药；机制实验提示ERα和PTEN是tRF-TAMR潜在的下游靶基因。因此我们提出外泌体介导的tRF-TAMR通过在乳腺癌细胞中下调靶基因的表达，促进TAM耐药的科学假说。本项目将以外泌体为线索，在体内外证实tRF-TAMR促进乳腺癌TAM耐药的作用，并探究tRF-TAMR调控ERα和PTEN等靶基因从而促进TAM耐药的分子机制，评价tRF-TAMR在肿瘤组织及血清中的表达与乳腺癌发生TAM耐药的关联，为tRF-TAMR作为乳腺癌TAM耐药的新靶标提供依据。

结项摘要

他莫昔芬耐药是激素受体阳性（HR+）乳腺癌患者临床治疗的一大挑战，近年来研究表明tRF作为一类由转运RNA产生的新型调控性非编码RNA，在多种肿瘤的发生发展中发挥重要作用。tRF-TAMR（tRF-16-K8J7K1B）是申请人通过高通量测序筛选出的高表达于乳腺癌他莫昔芬耐药组织的tRF，tRF-16-K8J7K1B高表达和HR+乳腺癌患者DFS缩短显著相关。过表达tRF-16-K8J7K1B可促进乳腺癌他莫昔芬耐药，此外胞外tRF-16-K8J7K1B可通过外泌体被敏感细胞摄取。机制研究表明，外泌体介导tRF-16-K8J7K1B通过降解受体细胞中的促凋亡蛋白TRAIL，抑制其下游caspase家族成员介导的细胞凋亡过程从而导致他莫昔芬耐药。动物实验的结果表明，抑制tRF-16-K8J7K1B可增加耐药细胞对他莫昔芬的敏感性。以上结果表明外泌体 tRF-16-K8J7K1B 可作为他莫昔芬耐药的新靶标，望为改善乳腺癌患者他莫昔芬耐药的发生提供新的思路。

项目成果

期刊论文数量（5）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
An electrochemical biosensor for exosome detection based on covalent organic frameworks conjugated with DNA and horseradish peroxidase
一种基于 DNA 和辣根过氧化物酶共价有机框架的外泌体检测电化学生物传感器
  • DOI：
    10.1016/j.jelechem.2022.116576
  • 发表时间：
    2022-06
  • 期刊：
    Journal of Electroanalytical Chemistry
  • 影响因子：
    4.5
  • 作者：
    Yiwei Han;Jianyang Lu;Minghui Wang;Chunxiao Sun;Jie Yang;Genxi Li
  • 通讯作者：
    Genxi Li
A Real-World Multicentre Retrospective Study of Low-Dose Apatinib for Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Metastatic Breast Cancer.
低剂量阿帕替尼治疗人表皮生长因子受体 2 阴性转移性乳腺癌的真实世界多中心回顾性研究
  • DOI：
    10.3390/cancers14174084
  • 发表时间：
    2022-08-23
  • 期刊：
    Cancers
  • 影响因子：
    5.2
  • 作者：
  • 通讯作者：
Relationship between tRNA-derived fragments and human cancers
tRNA衍生片段与人类癌症之间的关系
  • DOI：
    10.1002/ijc.33107
  • 发表时间：
    2020-06-04
  • 期刊：
    INTERNATIONAL JOURNAL OF CANCER
  • 影响因子：
    6.4
  • 作者：
    Zeng, Tianyu;Hua, Yijia;Yin, Yongmei
  • 通讯作者：
    Yin, Yongmei

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其他文献

南极海绵共附生真菌Talaromyces sp.HDN1820200次级代谢产物研究
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  • 作者：
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
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          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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