蛋白质精氨酸甲基转移酶5的选择性剪切子PRMT5S在辐射损伤及细胞死亡中的作用及调控机制
项目介绍
AI项目解读
基本信息
- 批准号:81773363
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:60.0万
- 负责人:
- 依托单位:
- 学科分类:H29.放射医学
- 结题年份:2021
- 批准年份:2017
- 项目状态:已结题
- 起止时间:2018-01-01 至2021-12-31
- 项目参与者:贾立立; 梁冰; 钟睿; 周丹丹; 吴冰; 王鑫; 金召; 陈樵; 刘卓;
- 关键词:
项目摘要
The methylation of proteins is one of the most important epigenetic mechanisms. Protein arginine methyltransferase 5(PRMT5) could create various alternative splicers under different conditions. We have found that other than the full-length PRMT5(PRMT5L), a 67 kDa splicer named as PRMT5S takes on different regulatory function in radiation injury and cell death, histone H1 and BCL-2 might participate in the process. In this study we will firstly select out the potential interactors of PRMT5 by bioinformatic techniques,such as histones, targeted signal molecules and co-integrated proteins. Then the cell models with different PRMT5 phenotypes(PRMT5 Silencing, PRMT5L, PRMT5S) will be established, the epigenetic regulation and chromatin remodeling will be explored aiming at both histone methylation (H3R8、H4R3、H1C) and co-integrated proteins(MEP50、MBD2、pICIn、CoPR5) interaction. Thirdly although there are many interactors of PRMT5, the autophagy-relative proteins including P53、BCL-2、HSP90A、PDCD4、VPS34 will be selected, the effects of their expression and the methylation at different arginine sites on the radiation-induced cell death will be analyzed. Finally the xenograft models will be established and such regulators as BH3 mimics, autophagy inhibitors and methylation inhibitors will be administrated and their responses to radiation injury and their effects on radiosensitivity will be observed. This study will definitely fulfill the epigenetic regulation mechanisms after the treatment of ionizing radiation.
蛋白质甲基化是表观遗传学调控的重要方式。蛋白质精氨酸甲基转移酶5(PRMT5)有多个不同的选择性剪切子,我们发现PRMT5S与全长PRMT5L在辐射损伤与细胞死亡中发挥不同作用,并首次证实H1C与BCL-2参与PRMT5S调控。本研究率先通过生物信息学筛选PRMT5互作蛋白(包括组蛋白、共结合蛋白和调控信号分子),进而构建PRMT5S与PRMT5L表达模型,在模型中分别从组蛋白甲基化(H1C、H3R8、H4R3)、共结合蛋白(MEP50、MBD2、pICIn、CoPR5)角度探讨表观遗传调控及其对染色质重塑的影响;同时针对PRMT5互作蛋白中自噬调控分子(P53、BCL-2、HSP90A、PDCD4、VPS34)分析其不同精氨酸位点甲基化的作用;最后通过动物荷瘤模型观察BH3类似物、自噬调控剂、甲基化调控剂对PRMT5S调控的辐射损伤的影响。本研究为完善辐射损伤的表观遗传调控机制提供依据。
结项摘要
前期发现肝癌患者放疗后发生蛋白质精氨酸甲基转移酶5(PRMT5)的选择性剪接,并与预后相关。本项目旨在探讨电离辐射诱导产生的PRMT5不同的选择性剪接子PRMT5S、PRMT5L在辐射损伤与细胞死亡中发挥的不同作用及其机制。研究发现:(1)辐射诱导PRMT5S上调,其高表达可逆转PRMT5L造成的不良预后;(2)辐射改变了总蛋白的对称性双甲基化(SDMA),经筛选发现PDCD4既与PRMT5互作、又存在SDMA修饰变化,敲低PRMT5、MEP50均使PDCD4甲基化下调;突变子研究分析,PDCD4的R110位点是PRMT5催化发生SDMA的主要位点;PDCD4甲基化下调有助于辐射增敏;(3)共结合蛋白MEP50,与PRMT5S结合互作能力显著低于PRMT5L,截短子分析发现,PRMT5的1-296aa是其与MEP50结合的必要位点,PRMT5S在77-120aa片段发生的缺失是影响与MEP50互作的主要原因;小基因实验和动物实验证实,PRMT5发生选择性剪接并产生PRMT5S,其机制是辐射引起SRSF3的下调并在与HNRNPH1的竞争性调控中失衡,从而引起外显子跳跃事件发生;(4)在体实验表明,肝特异性Prmt5敲除对小鼠原位肝癌的发生有抑制作用,诱导Prmt5敲除使肝癌进展明显减慢;此外在Huh7细胞构建裸鼠异位瘤模型中发现,放疗组疗效显著,联合HNRNPH1、SRSF3干预组则与放疗组未见显著差异。综上可见放疗敏感性与选择性剪接机制密切相关。本研究的创新性发现,不仅仅丰富了辐射损伤的表观遗传调控机制,而且为临床放疗方案的选择、疗效及预后评估有指导意义。
项目成果
期刊论文数量(6)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(1)
Protein Arginine Methyltransferase 5 Functions via Interacting Proteins.
蛋白质精氨酸甲基转移酶 5 通过相互作用的蛋白质发挥作用
- DOI:10.3389/fcell.2021.725301
- 发表时间:2021
- 期刊:Frontiers in cell and developmental biology
- 影响因子:5.5
- 作者:Liang Z;Wen C;Jiang H;Ma S;Liu X
- 通讯作者:Liu X
p53-Induced Autophagy Regulates Chemotherapy and Radiotherapy Resistance in Multidrug Resistance Cancer Cells.
p53 诱导的自噬调节多药耐药癌细胞的化疗和放疗耐药性
- DOI:10.1177/15593258211048046
- 发表时间:2021-10
- 期刊:Dose-response : a publication of International Hormesis Society
- 影响因子:--
- 作者:Ma S;Kong D;Fu X;Liu L;Liu Y;Xue C;Tian Z;Li L;Liu X
- 通讯作者:Liu X
Radiotherapy and Cytokine Storm: Risk and Mechanism.
放射治疗和细胞因子风暴:风险和机制
- DOI:10.3389/fonc.2021.670464
- 发表时间:2021
- 期刊:Frontiers in oncology
- 影响因子:4.7
- 作者:Zhang C;Liang Z;Ma S;Liu X
- 通讯作者:Liu X
Cystine-glutamate antiporterxCTas a therapeutic target for cancer
胱氨酸-谷氨酸反转运蛋白xC作为癌症的治疗靶点
- DOI:10.1002/cbf.3581
- 发表时间:2020-08-04
- 期刊:CELL BIOCHEMISTRY AND FUNCTION
- 影响因子:3.6
- 作者:Liu, Lin;Liu, Rui;Ma, Shumei
- 通讯作者:Ma, Shumei
Furazolidone Increases Survival of Mice Exposed to Lethal Total Body Irradiation through the Antiapoptosis and Antiautophagy Mechanism.
呋喃唑酮通过抗凋亡和抗自噬机制提高暴露于致死性全身辐射的小鼠的存活率
- DOI:10.1155/2021/6610726
- 发表时间:2021
- 期刊:Oxidative medicine and cellular longevity
- 影响因子:--
- 作者:Ma S;Jin Z;Liu Y;Liu L;Feng H;Li P;Tian Z;Ren M;Liu X
- 通讯作者:Liu X
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