NAD+通过抑制TRPM2通道拮抗胆红素听觉中枢超兴奋作用机制

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81800903
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    21.0万
  • 负责人：
    梁敏
  • 依托单位：
    上海交通大学
  • 学科分类：
    H1404.听觉异常与平衡障碍
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2021-12-31

项目摘要

Hearing loss is one of the most serious sequelae of bilirubin encephalopathy. However, the effective medication is deficiency. The key mechanism of bilirubin-induced hyperexcitation in cochlear nucleus neurons is that free bilirubin can lead to calcium overload. Transient potential receptor melastatin-2 (TRPM2), a Ca2+-permeable cation channel, is mainly activated by intracellular adenosine diphosphate ribose (ADPR) in response to oxidative stress. Excess Ca2+ influx induced by TRPM2 is likely contribute to bilirubin-induced hyperexcitation. NAD+ is a ubiquitous molecule with multifaceted biological functions in various biological processes in human body. Previous study confirmed NAD+ can effectively inhibit bilirubin-induced enhancement of excitatory neurotransmission in cochlear nucleus. Pilot experiments show bilirubin can promote neuronal excitability through TRPM2 and NAD+ can both reverse and prevent increase of calcium channel current induced by bilirubin. As a result, we come up with the hypothesis that NAD+ antagonizes the effect of bilirubin-induced hyperexcitation by inhibiting ADPR-induced TRPM2. Here, we verify the hypothesis by further confirming the exist of ADPR-induced TRPM2 in cochlear nucleus, exploring its effect in bilirubin-induced hyperexcitation and its role in neuroprotection of NAD+. The study can lend support to NAD+ as a promising endogenous agent for the treatment associated with hearing loss caused by bilirubin encephalopathy of newborn.
听觉损伤是胆红素脑病的严重后遗症，尚缺乏安全有效的治疗药物。胆红素引起听觉核团神经元钙超载是其超兴奋的关键环节。高胆红素血症使新生儿处于氧化应激的状态，该状态下胞内生成的ADPR能激活TRPM2通道引起钙离子大量内流，本课题组推测这可能是胆红素超兴奋的重要机制之一。NAD+是人体的关键辅酶，申请人前期研究证实NAD+能有效抑制胆红素引起的突触传递增强。预试验结果显示胆红素能通过TRPM2通道增加神经元兴奋性，而NAD+能有效拮抗胆红素引起的钙电流增加。因此本研究提出如下假说：NAD+能通过抑制ADPR激活的TRPM2通道拮抗胆红素超兴奋，发挥神经保护作用。本研究拟通过明确ADPR激活的TRPM2通道在耳蜗核神经元上的表达，观察其在胆红素超兴奋中的作用，探索其在NAD+拮抗听觉神经元胆红素诱导的超兴奋机制中的作用。本项研究有望对内源性药物治疗胆红素脑病听觉障碍的研究提供有效的理论依据。

结项摘要

听觉障碍是新生儿胆红素脑病的严重后遗症之一，但具体机制不明，因此临床缺乏针对机制的有效治疗药物。高胆红素血症使新生儿处于氧化应激的状态，该状态下胞内生成的生腺苷二磷酸-核糖（ADPR）能激活瞬时受体电位M2型（TRPM2）通道引起钙离子大量内流，造成听觉核团神经元钙超载，这是胆红素超兴奋的关键环节。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）是人体的关键辅酶，对多种因素引起的神经元损伤具有保护作用。既往研究证实NAD+能有效抑制胆红素引起的突触传递增强，而胆红素能通过电压门控性钙通道（VGCC）促进大量钙离子内流造成钙超载，突触传递、神经递质释放由VGCC开放引起钙内流决定，钙离子作为第二信使，能进一步促进胆红素能通过电压门控性钠通道（VGSC）提高神经元细胞膜兴奋性，提示NAD在听觉神经元胆红素诱导的超兴奋机制中具有拮抗作用。本研究项目通过电生理膜片钳技术、钙成像技术和免疫荧光技术，发现ADPR激活的TRPM2通道存在于耳蜗核神经元以及全脑。通过观察TRPM2通道阻滞剂本身对神经元自发放电情况的影响研究了ADPR激活的TRPM2通道在听觉神经元胆红素超兴奋中的作用，发现TRPM2阻滞剂可以拮抗胆红素所致放电频率的增加，证实TRPM2通道参与了神经元电活动的产生和发放过程，并且证实胆红素能促进TRPM2电流，产生兴奋毒性。研究了NAD+对胆红素引起的耳蜗核神经元超兴奋的作用，细胞外加入内原性辅酶NAD+对耳蜗核神经元胆红素超兴奋具有抑制和预防作用，NAD+能通过VGCC有效抑制胞内钙超载，推测NAD+能通过抑制ADPR激活的TRPM2通道拮抗胆红素超兴奋，发挥神经保护作用。NAD+可作为安全有效的内源性药物用于治疗和预防胆红素脑病。

项目成果

期刊论文数量（6）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
全聋型突发性耳聋患者的预后与前庭症状及前庭功能关系的回顾性分析
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    山东大学耳鼻喉眼学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    吴悔;梁敏;陈建勇;张勤;李姝娜;郑贵亮;何景春;陈向平;杨军
  • 通讯作者：
    杨军
Hearing Protection Outcomes of Analog Electrode Arrays Coated with Different Drug-Eluting Polymer Films Implanted into Guinea Pig Cochleae.
涂有不同药物洗脱聚合物薄膜的模拟电极阵列植入豚鼠耳蜗的听力保护效果
  • DOI：
    10.2147/dddt.s318117
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    Drug design, development and therapy
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Huang Y;Yu H;Liang M;Hou S;Chen J;Zhang F;Sun X;Jia H;Yang J
  • 通讯作者：
    Yang J
内耳畸形分类的更新及意义
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    临床耳鼻咽喉头颈外科杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    杨军;梁敏
  • 通讯作者：
    梁敏
Identification of MYO6 copy number variation associated with cochlear aplasia by targeted sequencing
通过靶向测序鉴定与耳蜗发育不良相关的 MYO6 拷贝数变异
  • DOI：
    10.1016/j.ijporl.2019.109689
  • 发表时间：
    2020-01-01
  • 期刊：
    INTERNATIONAL JOURNAL OF PEDIATRIC OTORHINOLARYNGOLOGY
  • 影响因子：
    1.5
  • 作者：
    Sun, Lianhua;Wang, Xiaowen;Yang, Jun
  • 通讯作者：
    Yang, Jun
Development of a rapidly made, easily personalized drug-eluting polymer film on the electrode array of a cochlear implant during surgery
在手术期间在人工耳蜗的电极阵列上开发快速制作、易于个性化的药物洗脱聚合物薄膜
  • DOI：
    10.1016/j.bbrc.2020.02.171
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    Biochemical and Biophysical Research Communications
  • 影响因子：
    3.1
  • 作者：
    Yu Haoran;Tan Haoyue;Huang Yuyu;Pan Jinxi;Yao Junji;Liang Min;Yang Jun;Jia Huan
  • 通讯作者：
    Jia Huan

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基于全波形激光雷达数据分解方法的研究
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    2010
  • 期刊：
    应用科技
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  • 作者：
    王恒山;张业;刘贤贤;潘英明;王凯;梁敏
  • 通讯作者：
    梁敏
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    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    矿山机械
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    --
  • 作者：
    梁敏;张春丽;核畅;王建
  • 通讯作者：
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摩擦提升系统钢丝绳纵向-横向耦合振动分析
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    --
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
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  • 作者：
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原发性高血压患者血浆基因表达谱的 生物信息学分析
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    李艳珍;许皓杰;胡佳敏;林诗竹;张娜;蔡宏达;曾凯;梁敏;林志坚;林财珠;吴晓丹
  • 通讯作者：
    吴晓丹

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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