ABCG2基因421/34位多态双杂合突变的顺反式类型对BCRP功能影响及其机制研究
项目介绍
AI项目解读
基本信息
- 批准号:81603197
- 项目类别:青年科学基金项目
- 资助金额:19.0万
- 负责人:
- 依托单位:
- 学科分类:H3511.临床药理
- 结题年份:2019
- 批准年份:2016
- 项目状态:已结题
- 起止时间:2017-01-01 至2019-12-31
- 项目参与者:王果; 崔向丽; 闫岩; 曾樱; 贾阳杰; 邓俊丽;
- 关键词:
项目摘要
In human, breast cancer resistance protein (BCRP) , which is encoded by ABCG2, is an important drug efflux transporter. The ABCG2 421C>A and 34G>A SNPs are commonly in Chinese population with high frequency. Our previous clinical study demonstrated that the function of BCRP was significantly decreased in ABCG2 421CA/34GA compound heterozygotes, but not in either 34G>A or 421C>A single heterozygotes. Further more, ABCG2 421CA/34GA compound heterozygotes can be divided into cis-type and trans-type according to the 421A and 34A mutant alleles’ position on the homologous chromosomes. According to our previous result, the function of BCRP decreased more in trans-type than in cis-type. But we don’t know the molecular mechanism of such phenomenons. In this project, we plan to construct a series of expression vectors, and conduct cell transfection, western blot, X-ray diffraction and analysis of transporting ability of BCRP with different 421/34 haplotype to illuminate the molecular mechanism. Our study in this project will provide new research basis for personal medicine using BCRP substrate drug and new idea for the development of pharmacogenetics.
乳腺癌耐药蛋白(BCRP)是人体重要的药物外排转运体,其编码基因ABCG2 421位和34位多态在中国人群中频率很高。申请者前期临床研究发现①ABCG2 421/34位多态双突变杂合子可致BCRP功能显著下降,而421或34位单突变杂合子无此改变;②双杂合子依据两个突变等位基因在两条同源染色体上的分布状况可分为顺式、反式两种类型,反式型对BCRP功能影响大于顺式型;但产生这些现象的分子机制不清。本项目拟构建ABCG2 421或/和34位各基因型表达载体,通过细胞转染、免疫蛋白印迹、X-衍射以及BCRP转运能力检测等实验阐明ABCG2 421/34位多态双突变杂合子下调BCRP功能以及其顺反式类型功能差异的分子机制。本项目将为进一步深化BCRP底物药物个体化治疗提供新的研究基础,也将为遗传药理学研究的深入与拓展提供新的思路。
结项摘要
乳腺癌耐药蛋白(BCRP)作为重要的外排转运体介导多种内源性及外源性物质的转运,其编码基因ABCG2的34位和421位多态在中国人群频率较高且可显著影响BCRP转运功能。前期研究表明,ABCG2基因34位和421位多态可根据各自基因型组合成不同单倍型,其中34/421双杂合子(34GA/421CA)又可根据两个突变等位基因在两条同源染色体上的分布状况分为顺式(34GA/421CA-cis)、反式(34GA/421CA-trans)两种类型,此两种类型对BCRP功能的影响及其机制尚不明确。本研究中,我们首先建立了一种基于单分子扩增-多重焦磷酸测序(single molecule PCR and multiple pyrosequencing)技术的双杂合子顺、反式分型方法,进而分析了ABCG2基因34/421双杂合子顺、反式类型对其特异性底物瑞舒伐他汀转运能力的影响。我们的结果表明,相比于ABCG2野生型(34GG/421CC)受试者,携带34/421双杂合突变反式类型(34GA/421CA-trans)的受试者服用瑞舒伐他汀后,Cmax、AUC(0-48h)和AUC(0-∞)均显著升高(p < 0.001),CL/F显著降低(p < 0.001),而携带34/421双杂合突变顺式类型(34GA/421CA-cis)的受试者瑞舒伐他汀药代动力学参数与野生型受试者(34GG/421CC)相比无显著性差异。通过检测稳定表达不同ABCG2基因34/421位多态的细胞中BCRP的表达及功能,我们发现上述差异产生的原因可能与BCRP在细胞内的表达或蛋白亚细胞定位相关。综上,我们的研究首次发现ABCG2基因中34/421位多态双杂合子顺、反式类型可不同程度影响BCRP蛋白转运能力,本研究将为研究单核苷酸多态性对BCRP功能影响提供新的思路,也将为进一步深化BCRP底物药物个体化治疗提供新的研究基础。
项目成果
期刊论文数量(6)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(1)
专利数量(0)
Clusterin ameliorates endothelial dysfunction in diabetes by suppressing mitochondrial fragmentation
簇蛋白通过抑制线粒体碎片改善糖尿病内皮功能障碍
- DOI:10.1016/j.freeradbiomed.2019.10.008
- 发表时间:2019-12-01
- 期刊:FREE RADICAL BIOLOGY AND MEDICINE
- 影响因子:7.4
- 作者:Ren, Lulu;Han, Feifei;Liu, Lihong
- 通讯作者:Liu, Lihong
Potential Prognostic and Diagnostic Values of CDC6, CDC45, ORC6 and SNHG7 in Colorectal Cancer
CDC6、CDC45、ORC6 和 SNHG7 在结直肠癌中的潜在预后和诊断价值
- DOI:10.2147/ott.s231941
- 发表时间:2019-01-01
- 期刊:ONCOTARGETS AND THERAPY
- 影响因子:4
- 作者:Hu, Yang;Wang, Liping;Wang, Guo
- 通讯作者:Wang, Guo
Aberrant DNA methylation of PAX1, SOX1 and ZNF582 genes as potential biomarkers for esophageal squamous cell carcinoma
PAX1、SOX1 和 ZNF582 基因的异常 DNA 甲基化作为食管鳞状细胞癌的潜在生物标志物
- DOI:10.1016/j.biopha.2019.109488
- 发表时间:2019-12-01
- 期刊:BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY
- 影响因子:7.5
- 作者:Tang,Li;Liou,Yu-Ligh;Wang,Guo
- 通讯作者:Wang,Guo
增加肿瘤患者血栓风险的药物概述
- DOI:--
- 发表时间:2017
- 期刊:中国药物警戒
- 影响因子:--
- 作者:崔向丽;万子睿;侯珂露;杨辉;于晓佳;郑芸颖;刘丽宏;杨媛华
- 通讯作者:杨媛华
Polymorphisms in IGF2/H19 gene locus are associated with platinum-based chemotherapeutic response in Chinese patients with epithelial ovarian cancer
IGF2/H19基因位点多态性与中国上皮性卵巢癌患者铂类化疗反应相关
- DOI:10.2217/pgs-2018-0153
- 发表时间:2019-02-01
- 期刊:PHARMACOGENOMICS
- 影响因子:2.1
- 作者:Zeng,Ying;Li,Tai-Lin;Wang,Guo
- 通讯作者:Wang,Guo
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其他文献
药物基因组学在药学服务带教中的作用
- DOI:--
- 发表时间:2018
- 期刊:中国临床药理学杂志
- 影响因子:--
- 作者:吕亚丽;宫丽丽;韩菲菲;万子睿;贾阳杰;刘河;刘丽宏
- 通讯作者:刘丽宏
焦磷酸测序技术检测SLCO1B1基因多态性方法的建立
- DOI:--
- 发表时间:2012
- 期刊:中国临床药理学与治疗学
- 影响因子:--
- 作者:万子睿;谢海棠;郭栋;胡冬莉;王丽萍;王果
- 通讯作者:王果
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