GAS6/Axl促进成纤维样滑膜细胞增殖在OA滑膜增生中的作用及调控机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    81902229
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    21.0万
  • 负责人：
    张海严
  • 依托单位：
    南方医科大学
  • 学科分类：
    H0608.骨、关节、软组织退行性病变
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2019
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2020-01-01 至2022-12-31

项目摘要

Emerging evidence suggests that fibroblast-like synoviocytes (FLSs) proliferation and synovial hyperplasia are the main characters of osteoarthritis (OA) development. However, the role of FLSs and their proliferation in OA, and the underlying mechanisms, remain to be defined. We previous revealed that synovial macrophage M1 polarization exacerbates cartilage damage and experimental osteoarthritis, but its effect in FLSs proliferation and synovial hyperplasia are uncleared. Here, mRNA sequencing revealed that M1 macrophages highly produce GAS6 (Growth Arrest-specific Gene 6). Further study showed that GAS6 bind to Axl (one of GAS6 receptors) which was highly expressed in FLSs, resulted in promoting FLSs proliferation, implicating an important of GAS6/Axl in synovial hyperplasia and the pathogenesis of OA. Moreover, using transgenic mice with M1 or M2 macrophage polarized and OA mice as models, samples of OA patients and normal population, combined with co-culture model, this project aims to investigate the role and regulation mechanism of GAS6/Axl in FLSs proliferation and synovial hyperplasia of OA, on the molecular, cellular and animal levels. The study will provide potential target for prevention and treatment of OA.
滑膜增生是骨关节炎（Osteoarthritis，OA）的重要病理特征，成纤维样滑膜细胞过度增殖在OA滑膜增生中起重要作用，但其调控机制尚未阐明。申请人前期利用巨噬细胞分别向M1型或M2型极化增强的基因敲除小鼠OA模型，发现滑膜M1型巨噬细胞能促进软骨降解和OA进程，但其在成纤维样滑膜细胞增殖代谢和滑膜增生中的作用尚不清楚。申请人通过mRNA表达谱测序发现M1型巨噬细胞高表达GAS6，并且能作用于成纤维样滑膜细胞Axl受体，促进其细胞增殖，提示M1型巨噬细胞可能通过GAS6/Axl促进滑膜增生和OA进展。本项目拟通过临床病例标本，巨噬细胞极化增强的转基因小鼠OA模型，结合体外细胞共培养模型，明确极化型巨噬细胞在OA成纤维样滑膜细胞增殖代谢和滑膜增生中的作用，深入探讨GAS6/Axl轴介导滑膜巨噬细胞和成纤维样滑膜细胞在促进滑膜增生和OA发生发展中的作用及机制，为防治OA提供新的潜在靶点。

结项摘要

滑膜炎是骨关节炎（Osteoarthritis，OA）的超早期病理改变，是引起关节软骨损伤及维持骨关节炎病程进展的重要原因，其严重程度与关节肿胀、疼痛以及关节软骨进行性破坏呈正相关。课题负责人前期研究发现OA滑膜组织中M1型巨噬细胞极化增强，并通过分泌RSPO2、IL-6等炎症因子促进关节软骨破坏和OA病程，提示M1型巨噬细胞在OA滑膜炎中起重要作用。肥胖一直被认为是OA进展的重要危险因素，但OA滑膜炎中肥胖相关炎症的潜在调控机制尚不清楚。课题负责人通过结合临床病例标本、肥胖小鼠OA模型、体内外干预实验，初步阐明了肥胖相关OA滑膜炎症的潜在机制。研究发现，肥胖OA患者滑膜组织高度增生，滑膜组织中M1型巨噬细胞增多。另外，我们通过ApoE-/-肥胖OA模型，发现肥胖能促进OA小鼠滑膜巨噬细胞向M1亚型极化并加重滑膜炎症水平。机制研究发现，肥胖OA小鼠滑膜巨噬细胞胞葬功能受损，滑膜组织中凋亡细胞蓄积增多。干预实验研究发现，GAS6能通过调控巨噬细胞胞葬功能参与肥胖OA小鼠滑膜增生。该项目阐明了GAS6介导肥胖相关OA滑膜炎症的作用机制，靶向GAS6/Axl轴是防治OA的潜在策略。

项目成果

期刊论文数量（5）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
MFG-E8 regulated by miR-99b-5p protects against osteoarthritis by targeting chondrocyte senescence and macrophage reprogramming via the NF-κB pathway.
受 miR-99b-5p 调节的 MFG-E8 通过 NF-κB 途径靶向软骨细胞衰老和巨噬细胞重编程，从而预防骨关节炎。
  • DOI：
    10.1038/s41419-021-03800-x
  • 发表时间：
    2021-05-25
  • 期刊：
    Cell death & disease
  • 影响因子：
    9
  • 作者：
    Lu Y;Liu L;Pan J;Luo B;Zeng H;Shao Y;Zhang H;Guan H;Guo D;Zeng C;Zhang R;Bai X;Zhang H;Cai D
  • 通讯作者：
    Cai D
Macrophages regulate the progression of osteoarthritis
巨噬细胞调节骨关节炎的进展
  • DOI：
    10.1016/j.joca.2020.01.007
  • 发表时间：
    2020-05-01
  • 期刊：
    OSTEOARTHRITIS AND CARTILAGE
  • 影响因子：
    7
  • 作者：
    Zhang, H.;Cai, D.;Bai, X.
  • 通讯作者：
    Bai, X.
Pentraxin 3 regulated by miR-224-5p modulates macrophage reprogramming and exacerbates osteoarthritis associated synovitis by targeting CD32.
miR-224-5p 调节的 Pentraxin 3 通过靶向 CD32 调节巨噬细胞重编程并加剧骨关节炎相关滑膜炎
  • DOI：
    10.1038/s41419-022-04962-y
  • 发表时间：
    2022-06-24
  • 期刊：
    CELL DEATH & DISEASE
  • 影响因子：
    9
  • 作者：
    Yin, Jianbin;Zeng, Hua;Fan, Kai;Xie, Haoyu;Shao, Yan;Lu, Yuheng;Zhu, Jinjian;Yao, Zihao;Liu, Liangliang;Zhang, Hongbo;Luo, Bingsheng;Wang, Xinjie;Zeng, Chun;Bai, Xiaochun;Zhang, Haiyan;Cai, Daozhang
  • 通讯作者：
    Cai, Daozhang
Metformin attenuates cartilage degeneration in an experimental osteoarthritis model by regulating AMPK/mTOR
二甲双胍通过调节 AMPK/mTOR 减轻实验性骨关节炎模型中的软骨退化
  • DOI：
    10.18632/aging.102635
  • 发表时间：
    2020-01-31
  • 期刊：
    AGING-US
  • 影响因子：
    5.2
  • 作者：
    Feng, Xiaofeng;Pan, Jianying;Cai, Daozhang
  • 通讯作者：
    Cai, Daozhang
Asporin regulated by miR-26b-5p mediates chondrocyte senescence and exacerbates osteoarthritis progression via TGF-β1/Smad2 pathway
miR-26b-5p 调节的阿孢素通过 TGF-β1/Smad2 途径介导软骨细胞衰老并加剧骨关节炎进展。
  • DOI：
    10.1093/rheumatology/keab725
  • 发表时间：
    2021-11-18
  • 期刊：
    RHEUMATOLOGY
  • 影响因子：
    5.5
  • 作者：
    Liu, Liangliang;Zhao, Chang;Cai, Daozhang
  • 通讯作者：
    Cai, Daozhang

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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