HLA基因族拷贝数变异与HBV感染后转归和抗病毒疗效的分子流行病学研究

Chronic HBV infection is a complex disease which is affected with virus, environmental and genetic factor.Although the strong association between the SNPs of HLA gene and the outcome,disease progression of HBV infection has been proved for decades, but the genetic susceptibility of HLA for HBV infection is not yet fully elucidated. Copy number variations (CNVs) is another form of human gene variation,being differented with genetic micro-effectiveness of the SNP,CNVs can significantly change the expression level and function of gene, the CNVs dectection in the functional regions of the genome will help to furtherly clarify the genetic mechanisms of HBV infection. Therefore, our studies employ the classic case-control and the nuclear pedigree research, combined with the HLA gene CNVs data of human genome CNVs database, utilize the method of multiple fluorescent quantitative PCR,use the samples which are acute and chronic HBV infection, CHB patients with different outcomes, CHB patients with different effects of antiviral treatment and family members of chronic HBV infection, to detect the CNVs of HLA gene,then using the SPSS software and the pedigree relevance analysis software to analyse the CNVs distribution of HLA gene in the different groups and whether the CNVs of HLA gene play an important role in the genetic susceptibility of HBV infection. This study has not been reported in domestic and foreign countries until now.

乙型肝炎病毒(HBV)慢性感染是病毒、环境和遗传综合作用的复杂性疾病。虽然发现HLA基因族SNP与HBV感染后转归和疾病进展具有强关联已经数十年，但HLA在HBV感染遗传易感性中的作用仍未充分阐明。拷贝数变异(CNV)是人类基因变异的另外一种形式，与SNP的基因微效性不同，CNV能明显改变基因的表达水平和功能，功能基因区域CNV的检测将有助于进一步阐明HBV感染遗传易感性的机制。因此，本研究采用经典的病例对照和核心家系研究，结合人类基因组CNV数据库中HLA基因族CNV数据，利用多重荧光定量PCR方法，对已收集的急慢性HBV感染者、慢性HBV感染后不同转归、抗病毒治疗不同疗效患者和HBV感染家系的标本进行HLA基因族CNV的检测，然后采用SPSS软件和家系关联性遗传分析软件分析HLA基因CNV在各组患者中的分布规律和在HBV感染遗传易感性中是否起着重要的作用，此项研究国内外尚未见报道。

慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染是病毒、环境和遗传综合作用的复杂性疾病。拷贝数变异(CNV)是人类基因变异的另外一种形式，与SNP的基因微效性不同，CNV能明显改变基因的表达水平和功能，功能基因区域CNV的检测将有助于进一步阐明HBV感染遗传易感性的机制。因此，本研究采用经典的病例对照和核心家系研究，结合人类基因组CNV数据库中与HBV感染后免疫相关的候选基因CNV数据，利用多重荧光定量PCR方法，对已收集的急慢性HBV感染者、慢性HBV感染后不同转归、抗病毒治疗不同疗效患者和HBV感染家系的标本进行CNV的检测，然后采用SPSS软件和家系关联性遗传分析软件分析HLA基因CNV在各组患者中的分布规律。在课题的实施过程中，我们发现,HLA基因区域的序列具有高度的遗传多态性，使得探针和引物的特异性不好，因此，我们仅选取了探针和引物特异性较好的部分HLA基因进行检测，同时选取了与HBV感染后免疫损伤相关的候选基因进行CNV检测，整个研究共筛选出21个候选基因，包括HLA基因族，Toll样受体基因族，白细胞介素基因族，PD-1及受体基因，FCGR基因族等，对上述候选基因的CNV，我们在1500余份标本中进行了检测，得出以下结果：1. HLA基因族：HLA-DQA1基因CNV是HBV感染慢性化的遗传易感因素，HLA-DQAl 基因拷贝数减少可能是HBV感染慢性化和疾病进展的危险因素。2. TLR7基因族：TLR CNV与HBV感染后的急慢性转归密切相关，但不参与疾病进展。3. APOBEC3 CNV是HBV感染急慢性不同转归和疾病进展的易感因素，APOBEC3 CNV数目减少是危险因素。4.PD-1及其受体: 未发现PD-1及其受体 CNV与HBV感染后的疾病进展密切相关。5. KIR3DL基因族：未发现其CNV与HBV感染后疾病进展和急慢性转归相关。6. IL基因族：未发现IL基因族中的IL-4，IL-10，IL-17等基因与HBV感染后的疾病进展和急慢性感染有关联。7. FCGR34基因族：FCGR34 CNV与HBV感染后转归密切相关，FCGR34 拷贝数减少是HBV感染后急慢性转归和疾病进展的风险因素。通过研究，我们发现部分HBV感染后免疫相关基因的CNV可能是影响HBV感染后转归和疾病进展的遗传因素，进一步明确其生物效应是我们下一步需要进行的工作。

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