B7-S1对肿瘤浸润的细胞毒T细胞活性和功能的影响

项目介绍

AI项目解读

基本信息

批准号：
81502462
项目类别：
青年科学基金项目
资助金额：
18.0万
负责人：
倪凌
依托单位：
清华大学
学科分类：
H1806.肿瘤免疫
结题年份：
2018
批准年份：
2015
项目状态：
已结题
起止时间：
2016-01-01 至2018-12-31

项目参与者：
谢珊；黎静；
关键词：
T淋巴瘤结直肠癌免疫疗法细胞毒T细胞 B7-S1

项目摘要

Cancer immunotherapy is one of most recent advances in cancer therapy. B7-S1, one of immune checkpoints, inhibits T-cell-mediated anti-tumor responses. However, the mechanism by which B7-S1 promotes tumor growth remains unclear. Murine models of colorectal cancer can simulate human tumorous etiology and B7-S1 is highly expressed on most of malignant tumors as well as patient’s serum. So here murine models of colorectal cancer will be employed to investigate the correlation of B7-S1 and tumor formation. Whether blocking B7-S1 signaling pathway inhibits carcinoma proliferation and promotes the activity and function of tumor infiltrating CTLs will be examined. EG7 T-cell lymphoma model will be also used to investigate the association of B7-S1 and the number as well as activity of tumor-specific CTLs in order to unveil how B7-S1 inhibits T cell-mediated anti-tumor immune responses. Moreover, these findings will be translated into clinical colorectal cancer specimen. In a word, this study will provide new idea and new target for cancer immunotherapy.

免疫疗法是当前肿瘤治疗领域最具前景的研究方向之一。B7-S1是免疫哨卡，能抑制T细胞介导的抗肿瘤免疫反应，但是具体作用机制还不清楚，B7-S1和细胞毒T细胞活性及功能的关系也是目前急需解决的众多研究关注的热点。由于结直肠癌模型已经可以模拟人类的肿瘤病因和病理学改变并且B7-S1在多数恶性肿瘤组织及患者血清中高表达，所以本研究将采用结直肠癌模型来进研究B7-S1在肿瘤形成的相关性，检测阻断B7-S1信号通路是否能抑制肿瘤细胞的增殖以及是否能提高肿瘤浸润的细胞毒T细胞的活性和功能；同时还利用EG7淋巴瘤模型来进一步探讨B7-S1和肿瘤浸润的淋巴瘤特异性的细胞毒T细胞数量及活性的关系来揭示B7-S1抑制T细胞介导的抗肿瘤免疫反应的机制；此外，还将此研究发现转化于临床上切除的结直肠癌标本。因此，本研究将为肿瘤的免疫治疗提供新思路和新靶点。

结项摘要

在肿瘤微环境中肿瘤抗原的持续刺激下，CD8+ T 细胞会进入机能缺陷或衰竭状态，从而不能有效地阻止癌症的进展。肿瘤细胞表面上调的抑制性配体 PD-L1与CD8+ T 细胞上 PD-1 的相互作用是介导 T 细胞衰竭的机制之一；阻断 PD-1/PD-L1 通路的药物在癌症病人中效果显著。然而，在大部分癌症类型中，只有小部分病人（20～30%）对 anti-PD-1/PD- L1 免疫治疗产生应答，这可能是因为阻断 PD-1 通路难以逆转表观遗传修饰上稳定的衰竭型 T 细胞的命运，提示还有其它机制与 PD-1通路协同地调节 T 细胞衰竭。B7S1，是对 T 细胞功能起负调控作用的免疫检查点分子，它过表达于多种癌症中，因此我们认为它们可能是一个肿瘤免疫治疗的潜在靶点。我们研究发现在人和小鼠肝细胞癌（HCC）的肿瘤微环境中，B7S1 高表达于抗原呈递细胞（APC），而它的受体高表达于抗肿瘤效应淋巴细胞，尤其是 CD8+ T 细胞。另外，HCC 病人肿瘤中 CD8+ T 细胞的功能缺陷与 B7S1 的表达水平相关。阻断 B7S1 信号通路可抑制小鼠 HCC 和淋巴瘤 A20、E.G7 的进展，而这种对肿瘤的抑制效应依赖于 CD8+ T 细胞以及对来自于 APC 的 B7S1 信号的拮抗。在肿瘤浸润的 CD8+ T 细胞上，B7S1 的受体（B7S1R）与 PD-1 而非 Tim-3 共表达，而且 B7S1R 与 PD-1 的共表达标志着CD8+ T 细胞处于激活状态。阻断 B7S1 信号通路可显著提升肿瘤浸润的 CD8+ T 细胞的数量和效应功能，并可能通过下调与 T 细胞衰竭密切相关的转录因子 Eomes 来抑制 T 细胞衰竭的进程。此外，anti-B7S1 与 anti-PD-1 联合用药可以通过共同作用于 CD8+ T 细胞中的某些下游信号通路来协同地激活其抗肿瘤活性。这些发现表明，B7S1 信号会启动肿瘤浸润 CD8+ T 细胞的衰竭，B7S1 是肿瘤免疫治疗以及改善现有 anti-PD-1 治疗疗效的潜在靶点。