与TGF-β通路交互作用的PML剪接异构体的确定及其对乳腺癌细胞EMT和转移调控作用研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81802924
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    21.0万
  • 负责人：
    董兴丽
  • 依托单位：
    哈尔滨医科大学
  • 学科分类：
    H1809.肿瘤复发与转移
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2021-12-31

项目摘要

Metastasis is the leading cause of breast cancer-associated deaths. Epithelial–mesenchymal transition (EMT) induced by TGF-β/Smads pathway results in an increased migration and invasive ability in cancer cells，which is a key event involved in the metastasis of cancer cells. Others and we have confirmed the cross talking between promyelocytic leukemia protein (PML) and TGF-β/Smads pathway. However, the type of PML splice variant that plays a leading role in TGF-β1 induced EMT is not clear. This project has found that TGF-β1 can promote the SUMOylation modification of PML, promote the assembly of PML-NBs, and establish a positive regulatory mechanism that PML nuclear bodies contribute to the increasing expression of TGF-β1 by recruiting Pin1. On the other hand we screened PML splice variant types in PML-NBs and Smad2/3 coupling, established a molecular mechanism of PML-NBs and Smad2/3 co-coupling in regulation of breast cancer EMT. Based on previous studies, this project explored the cross talking between PML and TGF-β/Smads pathway, and elucidated the effect of this interaction on EMT and metastasis of breast cancer. It will provide new ideas for inhibiting metastasis treatment of breast cancer.
肿瘤转移是乳腺癌患者死亡的最主要原因。TGF-β/Smads通路诱导的上皮细胞-间质细胞转化（EMT）使肿瘤细胞获得迁移及侵袭的能力，是肿瘤转移的关键。我们和已有研究证实早幼粒细胞白血病蛋白(PML)与TGF-β/Smads通路存在交互作用，然而在TGF-β1诱导的EMT过程中起主导调控作用的PML剪接异构体类型尚不清楚。本项目发现TGF-β1能促进PML发生SUMO化，促进PML-NBs组装，建立PML-NBs通过募集Pin1促TGF-β1表达的正调控机制；另一方面我们筛选在PML-NBs中与Smad2/3共偶联的PML剪接异构体类型，建立核体内PML与Smad2/3共偶联调控乳腺癌EMT的分子机制。本项目在原有研究基础上深入探讨PML与TGF-β/Smads通路的交互作用，阐明这种交互作用对乳腺癌EMT发生及转移的影响，将对抑制乳腺癌转移治疗提供新思路。

结项摘要

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，肿瘤转移是乳腺癌患者死亡的最主要原因。TGF-β/Smads通路诱导的上皮细胞-间质细胞转化（EMT）使肿瘤细胞获得侵袭及迁移的能力，是肿瘤转移的关键。本项目证实早幼粒细胞白血病蛋白(PML)与TGF-β/Smads通路存在交互作用。本项目研究了TGF-β1通过PML促进自身表达的正调控机制: TGF-β1诱导PML SUMO化，促进PML-NBs结构组装，通过募集Pin1，Pin1蛋白可直接作用于AUF1，通过异构高度磷酸化的AUF1，抑制AUF1与TGF-β1mRNA的结合，使TGF-β1mRNA不易被降解，增加TGF-β1mRNA的稳定性，从而TGF-β1蛋白表达增加，进一步调控乳腺癌的EMT。另一方面我们筛选出了在PML-NBs中与Smad2/3共偶联的PML剪接异构体类型，我们研究证实七种PML剪接异构体中只有PMLI 和PMLIV型剪接异构体与Smad2 /3有相互作用，并且过表达PMLI和PMLIV的细胞中有更高磷酸化水平的Smad2/3，还发现一些磷酸化Smad2/3定位在PMLIV核小体结构中，过表达PMLIV能够在乳腺癌MCF-7细胞中促进TGF-β1诱导的EMT，间接地证实了PMLIV型异构体可能通过与Smad2/3共偶联，并且为TGF-β信号通路的传递所必需，对乳腺癌EMT起重要调控作用。本项目在原有研究基础上深入探讨了PML与TGF-β/Smads通路的交互作用，阐明这种交互作用对乳腺癌发生EMT及转移的影响，将对抑制乳腺癌转移治疗提供新思路。

项目成果

期刊论文数量（2）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Exosomes and breast cancer drug resistance.
外泌体与乳腺癌耐药性
  • DOI：
    10.1038/s41419-020-03189-z
  • 发表时间：
    2020-11-17
  • 期刊：
    Cell death & disease
  • 影响因子：
    9
  • 作者：
    Dong X;Bai X;Ni J;Zhang H;Duan W;Graham P;Li Y
  • 通讯作者：
    Li Y

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其他文献

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董兴丽的其他基金

PML小泛素相关修饰及其核体动态形成：心肌细胞凋亡干预的新靶标
  • 批准号：
    81770281
  • 批准年份：
    2017
  • 资助金额：
    55.0 万元
  • 项目类别：
    面上项目

相似国自然基金

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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