血小板活化因子（PAF）调控Hippo/YAP1通路诱导心肌纤维化的分子机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    81900225
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    20.0万
  • 负责人：
    李天宇
  • 依托单位：
    哈尔滨医科大学
  • 学科分类：
    H0201.心脏结构、功能与发育异常
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2019
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2020-01-01 至2022-12-31

项目摘要

Abnormal regulation of Hippo/YAP1 pathway is involved in the occurrence of cardiovascular diseases, but its regulatory function on myocardial fibrosis is still unclear. We found that YAP1 expression was increased in cardiac fibroblasts of myocardial fibrosis mice. Overexpression of YAP1 promoted collagen synthesis and fibrosis in myocardial fibroblasts. The expression and subcellular localization of YAP1 are regulated by PAF/PAFR.PAF/PAFR promotes fibroblast proliferation and collagen synthesis;YAP1 promotes PAFR expression and predicts transcriptional regulation of PAFR.As a result, we assume that the PAF - PAFR⇌YAP1 / TEAD1 - CTGF pathways regulate myocardial fibrosis. Our project intends to study :(1) the function and mechanism of Hippo/YAP1 pathway in regulating myocardial fibrosis; (2) the role of PAF/PAFR in myocardial fibrosis and its molecular mechanism; (3) PAFR ⇌ YAP1 / TEAD1 feedback loop in the key role in myocardial fibrosis; (4) the therapeutic effect of intervention of PAFR or Hippo/YAP1 pathway on myocardial fibrosis in mice. This project will discuss our understanding of the pathogenesis of myocardial fibrosis and provide important theoretical basis and technical support for the prevention and treatment of myocardial fibrosis.
Hippo/YAP1通路的异常调节参与心血管疾病的发生，但其对心肌纤维化的调控功能尚不明确。我们前期发现：心肌纤维化小鼠心脏成纤维细胞中YAP1表达升高；过表达YAP1促进心肌成纤维细胞胶原合成及细胞纤维性变；YAP1表达及亚细胞定位受PAF/PAFR调控；PAF/PAFR促进成纤维细胞增殖及胶原合成；YAP1促进PAFR表达并预测转录调控PAFR。因此，我们假设PAF→PAFR⇌YAP1/TEAD1→CTGF通路调控心肌纤维化。本项目拟研究：（1）Hippo/YAP1通路调控心肌纤维化的功能及作用机理；（2）PAF/PAFR参与心肌纤维化的作用及分子机制；（3）PAFR⇌YAP1/TEAD1反馈环路在心肌纤维化中的关键作用；（4）干预PAFR或Hippo/YAP1通路对小鼠心肌纤维化的治疗作用。本课题将深化我们对心肌纤维化发病机制的认识，并为心肌纤维化的防治提供重要理论依据和技术支撑。

结项摘要

许多心血管疾病如：高血压、心肌肥厚、心肌梗死等，随着病程的发生发展均会伴有一个共性的病理改变-心肌纤维化，目前仍没有治疗心肌纤维化的理想手段。Hippo/YAP1通路的异常调节参与心血管疾病的发生，但其对心肌纤维化的调控功能尚不明确。血小板活化因子(platelet-activating factor, PAF)是一种重要的细胞因子，其是否参与调控心肌纤维化的发生发展有待深入研究。本课题主要集中于以下研究内容：1.检测PAF及Hippo通路在心肌纤维化中的变化情况；2.阐明Hippo/YAP1通路对心肌纤维化的调控作用；3.明确PAF/PAFR通过 Hippo/YAP1信号通路调控纤维化的作用机制；4.探索PAFR-YAP1/TEAD1环路调控作用机制；5.评价干预PAF/PAFR—Hippo轴对心肌纤维化的治疗作用。. 实验结果发现，PAFR在心肌纤维化时表达升高，PAF表达升高特异性作用于PAFR引起心肌纤维化；心肌梗死动物水平实验发现特异性敲除PARF能后抑制心肌纤维化的发生；过表达YAP1能够激活心肌成纤维细胞向肌成纤维细胞转分化；沉默YAP1能够抑制心肌纤维化；YAP1转录激活PAFR表达；Hippo/YAP1通路参与心肌纤维化的发生，其是PAF/PAFR的下游靶点；PAFR调控YAP1入核与TEAD1结合发挥生物效应，YAP1/TEAD1转录后上调PAFR。. 根据实验结果得出结论：1.血小板活化因子PAF与其特异性受体PAFR对心肌纤维化的调控作用；2.PAF→PAFR⇌YAP1/TEAD1→CTGF调控通路参与心肌纤维化发生发展的调控控过程，在心肌纤维化中的作用机制；3.PAFR与YAP1/TEAD1复合物的正反馈调节机制，进一步佐证PAF/PAFR-Hippo/YAP信号通路在心肌纤维化病程中的重要意义，揭示PAF/PAFR—Hippo/YAP1轴是心肌纤维治疗的潜在靶点。

项目成果

期刊论文数量（2）
专著数量（0）
科研奖励数量（1）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
HypERlnc attenuates angiotensin II‐induced cardiomyocyte hypertrophy via promoting SIRT1 SUMOylation‐mediated activation of PGC‐1α/PPARα pathway in AC16 cells
HypERlnc 通过促进 AC16 细胞中 SIRT1 SUMOylation 介导的 PGC-1α/PPARα 通路激活来减弱血管紧张素 II 诱导的心肌细胞肥大
  • DOI：
    10.1002/cbin.12001
  • 发表时间：
    2023
  • 期刊：
    Cell Biology International
  • 影响因子：
    3.9
  • 作者：
    Lijuan Yue;Siqi Sheng;Meng Yuan;Jing Lu;Tianyu Li;Yuanqi Shi;Zengxiang Dong
  • 通讯作者：
    Zengxiang Dong
Critical role of PAFR/YAP1 positive feedback loop in cardiac fibrosis
PAFR/YAP1正反馈环在心脏纤维化中的关键作用
  • DOI：
    10.1038/s41401-022-00903-9
  • 发表时间：
    2022
  • 期刊：
    Acta Pharmacologica Sinica
  • 影响因子：
    8.2
  • 作者：
    Tianyu Li;Wei Su;Liangliang Li;Xiaoguang Zhao;Na Yang;Jiaxin Gai;Xin Lv;Jing Zhang;Mengqin Huang;Qing Zhang;Weihang Ji;Xiaoying Song;Yuhong Zhou;Xuelian Li;Hongli Shan;Haihai Liang
  • 通讯作者：
    Haihai Liang

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  • 作者：
    李晓帆;于长文;龚志强;封国林;车少静;李天宇
  • 通讯作者：
    李天宇

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
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          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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