自噬/溶酶体途径激活在缺血性脑中风星形胶质细胞死亡中的作用及机制

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    30973510
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    32.0万
  • 负责人：
    张慧灵
  • 依托单位：
    苏州大学
  • 学科分类：
    H3501.神经精神药物药理
  • 结题年份：
    2012
  • 批准年份：
    2009
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2010-01-01 至2012-12-31

项目摘要

星形胶质细胞凋亡是脑缺血的重要病理机制。通过药物阻止星形胶质细胞凋亡而改善缺血性脑损伤神经功能已受到学者们重视。本研究室及国外一些学者证实自噬/溶酶体在缺血性脑中风神经元中激活并参与神经元死亡。而自噬/溶酶体在缺血性脑中风星形胶质细胞中是否激活及其在细胞死亡中的作用尚有待研究揭示。本课题在最能模拟人类缺血性脑中风动物模型大鼠永久性大脑中动脉阻塞及体外原代培养大鼠大脑皮层星形胶质细胞缺糖缺氧模型上，采用电镜，Western blot及免疫荧光等方法及技术研究：（1）自噬/溶酶体途径在缺血缺氧性星形胶质细胞中激活；（2）自噬/溶酶体途径激活参与脑缺血诱导的星形胶质细胞凋亡；（3）自噬/溶酶体激活介导缺血缺氧性星形胶质细胞凋亡的cathepsins-caspases信号机制。意义为：提出缺血性脑中风星形胶质细胞死亡的分子机制自噬/溶酶体途径，为研制具新作用机理的治疗缺血性脑中风药物奠定理论基础。

结项摘要

本项目按研究计划顺利全部执行完成。.本项目利用大鼠永久性大脑中动脉阻塞脑缺血模型（pMCAO）及体外原代培养大鼠大脑皮层星形胶质细胞缺糖缺氧（OGD）模型，发现：（1）自噬/溶酶体在体内、外脑缺血诱导的星形胶质细胞损伤中激活。电镜、生化及免疫组化等不同视角均证明pMCAO及OGD诱导缺血缺氧星形胶质细胞中自噬体、自噬体/溶酶体产生；自噬体标记物LC3II、 Beclin 1及特异性溶酶体标记物LAMP 2蛋白水平显著增加；溶酶体酶cathepsin B和cathepsin L明显激活。而抑制自噬或溶酶体酶可以减轻上述自噬体/溶酶体激活的改变。（2）自噬/溶酶体激活参与缺血缺氧诱导的星形胶质细胞死亡。自噬抑制剂3-MA、囊泡系统H+-ATP酶选择性抑制剂bafilomycin A1，cathepsin B抑制剂CA-074Me及cathepsin L抑制剂Clik148显著减少pMCAO大鼠脑梗塞体积及改善神经症状，增加缺血区GFAP的蛋白水平；减少OGD诱导的星形胶质细胞死亡，增加GFAP蛋白水平；（3）自噬/溶酶体调节脑缺血介导星形胶质细胞死亡的分子机制：抑制cathepsins-线粒体-caspases信号机制。抑制自噬或抑制cathepsin B或L ，均可抑制pMCAO和OGD诱导的星形胶质细胞cathepsin B或L激活、Bid剪切、细胞色素C从线粒体释放到胞质及caspases激活。从而证明cathepsins-线粒体-caspases信号机制是自噬诱导缺血性星形胶质细胞死亡的主要贡献者。.取得主要成果：本项目分别在Autophagy, 2010（IF7.453）及Acta Pharmacol Sin, 2011 （IF1.953）发表2篇论文，另有2篇即将投稿于Glia (IF: 5.186)及Autophagy. 2010（IF7.453）。分别在Neuroscience, 2011 (IF 3.458)及Brain Res, 2012 (IF 2.728)发表2篇与本项目相关论文。.发明专利1项（申请号：201210587690.6），第一发明人。出版专著1部：张慧灵. 自噬与缺血性脑损伤。见秦正红，乐卫东主编《自噬-生物学与疾病》，科学出版社，2011年，第一版。培养硕士研究生4名，其中3名已毕业，1名2013年5月毕业。

项目成果

期刊论文数量（5）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Autophagy was activated in injured astrocytes and mildly decreased cell survival following glucose and oxygen deprivation and focal cerebral ischemia
自噬在受损的星形胶质细胞中被激活，并在葡萄糖和氧气剥夺以及局灶性脑缺血后轻度降低细胞存活率
  • DOI：
    10.4161/auto.6.6.12573
  • 发表时间：
    2010-08-16
  • 期刊：
    AUTOPHAGY
  • 影响因子：
    13.3
  • 作者：
    Qin, Ai-Ping;Liu, Chun-Feng;Zhang, Hui-Ling
  • 通讯作者：
    Zhang, Hui-Ling
Death and survival of neuronal and astrocytic cells in ischemic brain injury: a role of autophagy
缺血性脑损伤中神经元和星形胶质细胞的死亡和存活：自噬的作用
  • DOI：
    10.1038/aps.2011.50
  • 发表时间：
    2011-09
  • 期刊：
    ACTA PHARMACOLOGICA SINICA
  • 影响因子：
    8.2
  • 作者：
    Xu, Min;Zhang, Hui-ling
  • 通讯作者：
    Zhang, Hui-ling
NEUROPROTECTIVE EFFECTS OF PIOGLITAZONE IN A RAT MODEL OF PERMANENT FOCAL CEREBRAL ISCHEMIA ARE ASSOCIATED WITH PEROXISOME PROLIFERATOR-ACTIVATED RECEPTOR GAMMA-MEDIATED SUPPRESSION OF NUCLEAR FACTOR-kappa B SIGNALING PATHWAY
吡格列酮在永久性局灶性脑缺血大鼠模型中的神经保护作用与过氧化物酶体增殖物激活受体 γ 介导的核因子-κ B 信号通路抑制有关
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    NEUROSCIENCE
  • 影响因子：
    3.3
  • 作者：
    Zhang, H-L.;Xu, M.;Wei, C.;Qin, A-P.;Liu, C-F.;Hong, L-Z.;Zhao, X-Y.;Liu, J.;Qin, Z-H.
  • 通讯作者：
    Qin, Z-H.
p53-mediated neuronal cell death in ischemic brain injury
p53介导的缺血性脑损伤中的神经细胞死亡
  • DOI：
    10.1007/s12264-010-1111-0
  • 发表时间：
    2010-06-01
  • 期刊：
    NEUROSCIENCE BULLETIN
  • 影响因子：
    5.6
  • 作者：
    Hong, Li-Zhi;Zhao, Xiao-Yuan;Zhang, Hui-Ling
  • 通讯作者：
    Zhang, Hui-Ling
Direct protection of neurons and astrocytes by matrine via inhibition of the NF-kappa B signaling pathway contributes to neuroprotection against focal cerebral ischemia
苦参碱通过抑制 NF-κ B 信号通路直接保护神经元和星形胶质细胞，有助于针对局灶性脑缺血的神经保护
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    Brain Research
  • 影响因子：
    2.9
  • 作者：
    Xu, Min;Yang, Lei;Hong, Li-Zhi;Zhao, Xiao-Yuan;Zhang, Hui-Ling
  • 通讯作者：
    Zhang, Hui-Ling

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  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    张慧灵;顾振纶;秦正红
  • 通讯作者：
    秦正红
2-(3#39;,5#39;-Dimethoxybenzylidene) cyclopentanone, a novel synthetic small-molecule compound, provides neuroprotective effects against ischemic stroke
2-(3
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
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  • 期刊：
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  • 影响因子：
    3.3
  • 作者：
    张慧灵
  • 通讯作者：
    张慧灵
银杏内酯药理作用的研究进展
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  • 作者：
    王旋;张慧灵;顾振纶;秦正红
  • 通讯作者：
    秦正红
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    2013
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  • 作者：
    张慧灵
  • 通讯作者：
    张慧灵

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AI项目解读示例

课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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