吸入麻醉药诱导阿尔茨海默病脑内蛋白聚集和细胞凋亡的分子机制及海藻糖干预的研究

An estimated one million patients with Alzheimer's Disease (AD) worldwide receive general anesthesia each year. In clinical settings, most inhaled general anesthetic agents, even at low doses, are thought to induce protein aggregation and neural apoptosis leading to aggravation of pathologic process of AD，but the underlying molecular mechanisms are unknown. Protein aggregation was the major pathologic feature accompanied with neuron degeneration of AD. Toxic role of mass abnormal proteins (Aβ and Tau) accumulation activate apoptosis-associated cascade signal pathway to induce pathogenesis of AD. Trehalose is a natural agent for cell protection, our previous findings have demonstrated that trehalose therapy not only antagonize inhaled anesthetic-induced protein aggregation and apoptosis but also reverse memory impairment produced by inhaled anesthetic agents in rats of AD, the mechanisms, however, are not well understood. Thus this research investigates protein damage and aggregation associated upper stream and downstream, such as oxidative stress, chaperone, proteasomes and autophagy pathway as well as mitochondrial and endoplasmic reticulum stress associated apoptotic signal pathway by the in vivo and in vitro experiments. This study aims to elucidate the molecular mechanism of inhaled anesthetic-induced protein aggregation and apoptosis and the underlying possible protective mechanism of trehalose, and to prove trehalose be a neuroprotective agent to protect from neurotoxicity induced by inhaled anesthetics in AD.

全世界每年至少有100万阿尔茨海默病(AD)患者接受全麻。研究表明临床常用的全麻药物- - 吸入麻醉药能够诱导AD脑内蛋白聚集和细胞凋亡，加重AD的病理改变，但具体机制尚未阐明。研究发现蛋白聚集是伴随AD神经元变性过程的一个主要病理特征，大量异常蛋白（Aβ和Tau）的毒性聚集，能够活化凋亡相关级联信号通路，介导AD的发病机制。海藻糖是一种天然的细胞保护剂，我们预实验显示海藻糖能够拮抗吸入麻醉药诱导AD小鼠脑内蛋白聚集和细胞凋亡、阻断吸入麻醉药诱导的记忆损害，但其机制尚不清楚。因此本课题拟通过体外和体内AD模型，从导致蛋白质损伤及聚集的上游环节- - 氧化应激反应和下游环节- - 蛋白伴侣、蛋白酶体和自噬等蛋白降解途径以及线粒体和内质网应激相关凋亡信号通路等方面分析阐明吸入麻醉药诱导AD蛋白聚集和细胞凋亡的分子机制及海藻糖干预保护的机制，并证明海藻糖是一种能够拮抗吸入麻醉药对AD神经毒性作用的脑保护剂。

蛋白聚集在阿尔茨海默病（AD）的神经元变性中起重要作用，大量异常蛋白的毒性聚集，能够活化凋亡相关级联信号通路，介导AD的病理机制。研究表明临床常用的吸入麻醉药能够增加AD发病的风险，加重AD神经病理改变，但机制尚未阐明。本研究应用体外AD细胞模型和转APP基因小鼠观察吸入麻醉药异氟醚、七氟醚对AD脑内蛋白聚集和细胞凋亡的影响及其分子机制，并探讨细胞保护剂海藻糖的干预作用。研究发现：吸入麻醉药能够诱导AD模型神经元内ROS和MDA生成的增加，抑制抗氧化酶（SOD、GSH-Px、CAT）的活性，给予细胞保护剂海藻糖能够拮抗吸入麻醉药诱导的氧化应激反应；吸入麻醉药能够增加与蛋白损伤相关的蛋白羰基化合物和硝基化酪氨酸的生成，促进神经元内蛋白聚集物（Aβ蛋白、p-Tau蛋白、氧化蛋白）的聚集，给予海藻糖能够阻断吸入麻醉药诱导的蛋白质损伤和蛋白聚集；吸入麻醉药能够诱导AD模型神经元内蛋白伴侣（Hsp27、Hsp70、Hsp90、Grp78）生成的增加，给予海藻糖能够抑制吸入麻醉药诱导的蛋白伴侣的增加；吸入麻醉药能够抑制AD模型神经元泛素蛋白酶体活性和自噬功能，给予海藻糖能够拮抗吸入麻醉药诱导的蛋白酶体和自噬功能的抑制；吸入麻醉药能够激活AD模型神经元内线粒体和内质网应激相关的凋亡信号通路，促进Bax、Caspase-3、CHOP、Caspase-l2的活化，诱导神经元凋亡和死亡，给予海藻糖能够抑制吸入麻醉药诱导的线粒体和内质网应激相关凋亡信号通路的激活，阻断神经细胞凋亡的发生。研究结果表明，吸入麻醉药能通过激活蛋白质损伤及聚集的上游环节——氧化应激反应和抑制蛋白伴侣、蛋白酶体和自噬等蛋白降解途径引起蛋白质损伤和聚集，活化线粒体和内质网应激相关的凋亡信号通路，诱导神经元凋亡，介导AD发病机制，而给予海藻糖能够拮抗吸入麻醉药对AD神经毒性作用，抑制吸入麻醉药诱导的蛋白聚集和细胞凋亡。

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