治疗II型糖尿病的可注射性凝胶/药物复合物体系

Diabetes is a popular and serious chronic disease, and thus development of anti-diabetic drugs and associated formulations is very important. Exendin-4, a polypeptide of 39 amino-acid residues, is the first approved GLP-1 receptor agonist to treat type II diabetes mellitus clinically. Unlike the glucose-independent agents such as insulin and sulfonylureas, exendin-4 can, as a glucoregulatory agent, stimulate insulin secretion during either euglycemia or hyperglycemia; and its insulinotropic action rapidly reduces when the blood level of glucose is lower than 3 mmol/L. This project is aimed to, based on the interactions between gel matrix and drug, construct a long-acting drug delivery system in treatment of type II diabetes using injectable PEG/polyester thermogels. First, functional groups will be introduced into thermogelling PEG/polyester copolymers. Then, a long-acting exendin-4 gel formulation will be developed via the electrostatic interactions between positive charges in matrix of thermogel and negatively charges in drug. Both in vitro and in vivo release profiles will be examined, and db/db mice of type II diabetes will be employed to assess the therapeutic efficacy. As a result, the work might provide a potential platform technology of thermogels for controlled release of anti-diabetic drugs. On the other hand, the electrostatic interactions between matrix of polymer and polypeptide in water will be investigated and mechanism of drug release will be discussed. This study might shed more insight into the molecular modulation of soft matters and enrich the strategy to design an injectable drug delivery system.

糖尿病是一种严重危害人类健康的慢性疾病，我国已经成为全球糖尿病患者最多的国家，因此研发降糖药物及其制剂具有重要的科学意义。不同于胰岛素和其它降糖药物，艾塞那肽是一种新型的治疗Ⅱ型糖尿病的多肽药物，其能够根据体内葡萄糖水平高低，按需促进胰岛β细胞分泌胰岛素，发挥降糖作用，并避免低血糖的风险，这就为开发长效的降糖药物制剂从原理上铺平了道路。本项目拟在PEG/可降解聚酯嵌段共聚物中引入可携带电荷的基团，确保所合成材料能够作为可注射性热致水凝胶材料基础上，通过聚合物载体与艾塞那肽药物所带正负电荷间的静电相互作用来构建长效的治疗II型糖尿病的凝胶药物输送系统，实现药物长效而又平缓的释放，并且考察制剂体内外释放动力学以及体内降糖效果，为建立降糖药物的可注射性凝胶载体技术平台奠定基础。同时，研究载体与药物之间的静电相互作用，探讨药物释放的机理，深化对此类软物质体系的分子设计与性能调控的认识。

糖尿病及其并发症已成为全球公共健康面临的最大挑战之一。作为艾塞那肽的类似物，利西拉来降糖多肽能够根据体内葡萄糖水平高低，按需促进胰岛β细胞分泌胰岛素，发挥降糖作用，并避免低血糖的风险，这就为开发长效的降糖药物制剂从原理上铺平了道路。利西拉来已被美国FDA批准用于2型糖尿病的治疗，但目前仅有每日1次的皮下注射针剂，频繁的注射给患者带来较大痛苦和诸多不便。在本项目中，我们致力于开发国际上首个利西拉来的长效缓释制剂。我们首先合成了两种热致凝胶化的三嵌段聚合物PCGA-PEG-PCGA和PLGA-PEG-PLGA。它们低温可溶于水，随着温度升高呈现溶胶 - 凝胶的相转变。与两种单组分热致水凝胶体系相比，两种聚合物以1/1混合制备的水凝胶体系不仅保持了温度响应性的溶胶 - 凝胶相转变行为，而且在体内呈现了更加平稳的降解动力学。体内外的释放结果表明负载到混合物热致水凝胶中的利西拉来可实现长达9天的缓慢释放。该结果归因于荷正电的利西拉来多肽与荷负电的聚合物载体之间恰当的静电相互作用。在2型糖尿病的db / db小鼠模型中，单次皮下注射负载利西拉来的混合物水凝胶可有效降低小鼠血糖水平达9天左右，与每日两次注射溶液制剂的效果相当。在一个月内连续三次注射上述凝胶制剂可显著增加血浆中胰岛素浓度、降低糖化血红蛋白含量并改善糖尿病小鼠的胰腺功能，与每日两次注射溶液制剂的效果无显著性差异，但是给药次数由60次减少到3次。此外，凝胶制剂对db / db糖尿病小鼠的治疗还改善了其血脂水平、增加了神经纤维密度并提高了运动神经传导速率，显示利西拉来的持续递送还能够有效改善糖尿病小鼠的并发症。这些研究结果表明负载利西拉来的混合物水凝胶在治疗2型糖尿病方面具有很大的应用潜力，有望改善患者的健康水平并提高其生活质量。.本项目共发表标注该基金号的SCI论文20篇（含影响因子大于5.0的论文8篇）和中文核心期刊1篇，项目负责人均为这些论文的通讯作者或共同通讯作者；申请中国发明专利7项，授权中国发明专利3项；科研成果“可注射性热致水凝胶”获得2015年第十七届中国国际工业博览会“创新奖”、2015年第十七届中国国际高新技术成果交易会“优秀产品奖”（第二完成人）；2015年项目负责人还获得中国生物材料大会青年科学家奖。

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