抑癌基因KLF4失活在幽门螺旋杆菌感染致胃癌发生发展的作用及其分子机制

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号:
    81472330
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    90.0万
  • 负责人:
  • 依托单位:
  • 学科分类:
    H1805.肿瘤表观遗传
  • 结题年份:
    2018
  • 批准年份:
    2014
  • 项目状态:
    已结题
  • 起止时间:
    2015-01-01 至2018-12-31

项目摘要

Gastric cancer is one of the most malignant diseases that cause serious harm to human health. The existing data indicate that Helicobacter pylori (HP) infection is the class I bacterial carcinogenic factor for stomach, but little is known about the molecular pathogenesis, especially how HP interacts with host genes to affect the development and progression of gastric cancer. In our previous studies we found: loss or inactivation of KLF4 expression closely correlated with gastric cancer origin, development and prognosis, but the underlying molecular mechanisms leading to KLF4 inactivation in gastric cancer remain unclear. In preliminary experiments we found that: 1) compared with that in normal gastric mucosa, significant promoter methylation and reduced mRNA expression of KLF4 were observed in gastric cancer tissues; 2) HP infection or CagA gene transfection significantly inhibited KLF4 expression. On the basis of these data, we hypothesize that HP infection leads to inactivation of KLF4 tumor suppressor in gastric epithelial/cancer cells through different mechanisms, and thus, promotes the development and progression of gastric cancer. In this project, we plan to use established conditional klf4 gene knockout mouse model, related cell lines, gastric cancer tissue samples and associated clinical data to investigate the causal relationship between HP infection and KLF4 inactivation in the development and progression of gastric cancer, and further elucidate the underlying molecular mechanisms. It is anticipated that the results from this study will provide new insights into and a novel gene target for gastric cancer prevention and treatment.
胃癌是严重危害人类健康的恶性肿瘤之一。已有资料表明,幽门螺杆菌(HP感染是胃癌的第一类生物致癌因子,但对其致病机制及 HP如何与宿主基因相互作用影响胃癌的发生发展知之甚少。本组研究发现:抑癌基因 KLF4 表达的丢失和失活与胃癌的发生发展及预后关系密切,但其在胃癌中失活的分子机制尚不清楚。预实验中发现: 较正常胃粘膜组织,胃癌组织中 KLF4 基因启动子存在明显的甲基化,KLF4 mRNA 表达显著降低;HP 感染或 CagA 基因转染可显著抑制 KLF4 蛋白的表达。我们假设:HP 感染可能通过不同的机制引起KLF4 基因失活,从而促进胃癌的发生发展。本课题拟用已经建立的条件性胃 Klf4基因敲除小鼠模型,相应的细胞系,胃癌组织标本及相关的临床资料,分别从动物,细胞分子生物学及人体水平三个层次观察HP感染致KLF4失活及促胃癌作用的因果关系,并阐明其分子机制,并为胃癌的防治提供新的靶点。

结项摘要

锌指转录因子KLF4在很多肿瘤中起到抑癌基因的作用,在HP感染诱发胃癌发生发展过程中可能导致其表达降低或失活。本课题建立了Villlin-Cre 胃粘膜上皮细胞的 KLF4 基因小鼠模型,以及KLF4敲除细胞模型进行了研究,发现KLF4 基因敲除小鼠胃窦部粘膜呈现过度增生,并见显著的核异型该基因敲除小鼠合并服用化学诱癌剂(N-methyl-N- nitrosourea, NMU)可诱导 Villlin 阳性细胞呈块状扩展所形成的肿瘤细胞内 KLF4 基因丢失。提示数量很少的 VGPC中 KLF4 的失活与肿瘤细胞的起源密切相关,且KLF4敲除细胞其增殖,迁移,克隆能力都是增强的;首先,我们将CagA转染模拟HP感染至胃上皮粘膜细胞显著下调KLF4的表达,提示我们KLF4在胃癌发生发展过程中表达降低或丢失,进一步研究发现CagA转染影响去甲基化蛋白酶TET1的表达从而导致KLF4的表达降低。且在这个过程中CagA诱导胃黏膜上皮细胞炎症因子miR-155的表达上调,可能与EMT的发生有关。另一方面我们又发现,幽门螺杆菌CagA通过去泛素化途径负向调控KLF4的表达。为此,我们建立了幽门螺杆菌细胞的培养方法以及细菌细胞共培养方法,研究HP感染诱导KLF4表达失活的分子机制;同时发现KLF4是miR-155的下游靶基因,CagA通过靶向作用于miR-155下调KLF4的表达,促进了胃黏膜上皮细胞的恶性转化。研究结果为肿瘤发生机制探讨提供指导价值,同时为抑癌基因KLF4在胃癌中表达降低提供可靠证据。通过本课题研究,待发表文章两篇;中文期刊两篇;国内会议两篇;硕士大论文三篇,待毕业一篇;,国家级学术会议大会报告5人次,特邀单位学会报告2人次;三名硕士获得学位。

项目成果

期刊论文数量(3)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(3)
专利数量(0)
A tyrosine phosphatase SHP2 gain-of-function mutation enhances malignancy of breast carcinoma.
酪氨酸磷酸酶 SHP2 功能获得性突变会增强乳腺癌的恶性程度。
  • DOI:
    10.18632/oncotarget.6561
  • 发表时间:
    2016-02-02
  • 期刊:
    Oncotarget
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    Hu Z;Wang X;Fang H;Liu Y;Chen D;Zhang Q;Liu X;Wei D;Qu C;Wang S
  • 通讯作者:
    Wang S
用CRISPR/Cas9技术编辑KLF4基因对GE S-1细胞生物学行为的影响
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2017
  • 期刊:
    安徽医科大学学报
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    赵荣荣;任海风;宋乐;张倩;范楚苓;刘亚坤;姜玉;汪思应;魏道严
  • 通讯作者:
    魏道严
miR-155-5p慢病毒载体的构建及其对正常胃上皮增殖的影响
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2018
  • 期刊:
    安徽医科大学学报
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    宋乐;任海风;刘亚坤;姜玉;赵荣荣;魏道严;汪思应
  • 通讯作者:
    汪思应

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其他文献

其他文献

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魏道严的其他基金

SR软X线对M13mp18DNA的诱变作用及其分子机制研究
  • 批准号:
    39770195
  • 批准年份:
    1997
  • 资助金额:
    11.0 万元
  • 项目类别:
    面上项目

相似国自然基金

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课题项目:调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要:

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题,其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子,其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而,TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用,影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法,探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用,为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义,并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路:

科学问题:TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达?
前期研究:已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应,但其具体机制尚不明确。
研究创新点:本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线:包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术:TRIM2与病毒RNA的相互作用分析,IFN-β启动子活性检测。
实验模型:使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
      
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