siRNA干扰EphB2抑制胶质疤痕形成及组织工程修复脊髓损伤

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号:
    81271721
  • 项目类别:
    面上项目
  • 资助金额:
    70.0万
  • 负责人:
  • 依托单位:
  • 学科分类:
    H2810.组织器官再生机制与调控
  • 结题年份:
    2016
  • 批准年份:
    2012
  • 项目状态:
    已结题
  • 起止时间:
    2013-01-01 至2016-12-31

项目摘要

One of the obstacles for neural regeneration following spinal cord injury (SCI) is the rapid formation of dense glial scar, through which the slow outgrowing axons can hardly pass. Recent studies indicated that the overcoming of glial scar is out of the reach of existing tissue engineering, which has emerged as a potentially promising repair for many tissues and organs. Although some approaches have been found to facilitate glial scar removal in varying degrees, complete inhibition of the glial scar formation seldom occurs after this sort of afterwards treatment. Recent studies have shown that one of the early pathophysiological events after SCI is up-regulated expression of EphB2 receptor in fibroblasts as well as epherin-B2 ligand in astrocytes, arousing phosphorylation of EphB2 and epherin-B2 by binding them each other. Therefore, EphB2 or its ligand may represent a potential target for glial scar. We hypothesized that inhibition of the up-regulation of EphB2 or its ligand could prevent glial scar formation from the very beginning. Based on this, we will seek to determine, in the present project, the possible inhibition of glial scar formation by down-regulation of EphB2 with RNAi treatment. Furthermore, we will observe whether improved repair outcome can be achieved by incorporating EphB2 RNAi with regionally tissue-engineered spinal cord graft, which has been successfully fabricated in our lab during a previous NSFC project. Relevant experimental techniques and methodology of molecular and cell biology and neurobiology will be utilized to test our hypothesis. New pharmaceutical target and approach may be anticipated to use RNAi for the treatment of SCI, providing a way to promisingly overcome the glial scar barrier for axonal regeneration after the injury of the central nervous system.
脊髓损伤难以修复的原因之一是快速出现的致密胶质疤痕成为生长相对缓慢的轴突难以逾越的障碍,且已有的组织工程修复技术也难以解决;目前虽有专门消除胶质疤痕的方法,但都属事后补救的措施,不能全面阻止它的抑制作用。研究已发现,脊髓损伤最初变化之一是成纤维细胞EphB2受体和星形胶质细胞ehprin-B2配体表达上调并借此结合而磷酸化,然后两细胞协同形成胶质疤痕。因此若能抑制这一受体或配体的表达上调,可能是从源头阻止胶质疤痕形成的为数不多且有效的靶点。本课题拟在脊髓损伤之初,用RNAi技术使EphB2表达不上调,两种细胞无法借此结合形成胶质疤痕;同时结合前一个项目的"分区式组织工程脊髓",争取进一步提高修复损伤脊髓的效果;实验将以相应的分子生物学、细胞生物学和神经生物学技术及体内外实验相结合方法来验证。此研究成功将可能为RNAi治疗脊髓损伤提供新手段,也可在消除脑损伤后胶质疤痕所带来的负面影响时被借鉴

结项摘要

当脊髓损伤(SCI)时,快速出现的胶质-纤维疤痕致密组织将成为生长相对缓慢的再生轴突难以逾越的障碍,从而成为SCI难以修复的主要原因之一,即使是已有的组织工程修复技术也难以解决这一临床医学问题。虽然目前针对胶质疤痕消除的方法有多种,但基本都属于事后补救的消除疤痕措施,并不能从源头阻止它的形成及其解除其的抑制作用。从已有的研究中发现,SCI最初的分子变化事件之一,有成纤维细胞的EphB2受体和星形胶质细胞的ehprin-B2配体表达上调,并借此相互结合而引发磷酸化,然后两种细胞协同作用,分泌细胞外基质,最终形成胶质-纤维疤痕。因此若能抑制这一受体或配体的表达上调,可能是从源头阻止胶质-纤维疤痕形成的为数不多且有效的靶点。本课题拟在SCI之初,用RNAi技术使EphB2表达不能急剧上调,从而阻止两种细胞不能完全借此亲和对结合,而适度控制胶质-纤维疤痕的形成程度;同时结合前一个国家自然科学基金项目的“分区式组织工程脊髓”,促进再生轴突的生长能力,争取进一步提高修复损伤脊髓的效果。我们分别采用了针对EphB2和ehprin-B2的有效干扰基因序列,在使用TGF-β1作用或划痕作用的胶质-纤维疤痕体外模型上,能使所形成的胶质-纤维疤痕细胞团簇样结构数量变少,直径也明显减小;ELISA结果显示RNAi后,aggrecan和versican的表达量显著下降;用微流控芯片技术发现,VSC4.1细胞的细长轴突,在有RNAi的情况下,生长长度明显大于无干扰的对照组。而在体内的SCI模型上,施加RNAi,EphB2表达量明显降低、硫酸软骨素蛋白聚糖等表达也显著减少;同时增加NT3作用,电生理及行为学实验结果也显示大鼠的后肢功能恢复良好;也观察SCI并应用RNAi后,血脑屏障的通透性及炎症细胞和因子的渗透并未明显增加。另外,增加了在“分区式组织工程脊髓对大鼠SCI后神经组织的细胞凋亡的影响”、“应用RNA-Seq技术研究SCI急性/亚急性期的基因表达差异”和“SCI后miR-34s、miR-17的变化趋势及其作用”三方面的研究。此方面研究将为RNAi治疗SCI提供新手段,也可在消除脑损伤后胶质疤痕所带来的负面影响时被借鉴。

项目成果

期刊论文数量(12)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(8)
专利数量(0)
内侧前额叶皮层神经元可塑性改变在吗啡奖赏记忆形成中的作用
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2014
  • 期刊:
    中华行为医学与脑科学杂志
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    吕秀芳;胡宝英;巩秀;王晓冬
  • 通讯作者:
    王晓冬
改良的体外中枢神经系统损伤后胶质瘢痕模型的建立
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2016
  • 期刊:
    解剖学报
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    陈雪;陈颖;潘静莹;王晓冬
  • 通讯作者:
    王晓冬
Scar-modulating treatments for central nervous system injury
中枢神经系统损伤的疤痕调节治疗
  • DOI:
    10.1007/s12264-013-1456-2
  • 发表时间:
    2014-06
  • 期刊:
    Neurosci Bull
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    Shen DD;Wang XD;Gu XS
  • 通讯作者:
    Gu XS
损伤后脑膜成纤维细胞对星形胶质细胞活性及胶质纤维酸性蛋白表达的影响
  • DOI:
    --
  • 发表时间:
    2012
  • 期刊:
    上海交通大学学报(医学版)
  • 影响因子:
    --
  • 作者:
    朱俊杰;费翔;刘宇西;王晓冬
  • 通讯作者:
    王晓冬
Bone marrow stromal cells promote neurite outgrowth of spinal motor neurons by means of neurotrophic factors in vitro
骨髓基质细胞在体外通过神经营养因子促进脊髓运动神经元的轴突生长
  • DOI:
    10.1007/s10072-013-1490-x
  • 发表时间:
    2014-03-01
  • 期刊:
    NEUROLOGICAL SCIENCES
  • 影响因子:
    3.3
  • 作者:
    Lin, Weiwei;Li, Ming;Wang, Xiaodong
  • 通讯作者:
    Wang, Xiaodong

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  • 通讯作者:
    王晓冬
单分散胶体颗粒的有序组装及其应
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  • 发表时间:
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  • 作者:
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课题项目:调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要:

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题,其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子,其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而,TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用,影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法,探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用,为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义,并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路:

科学问题:TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达?
前期研究:已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应,但其具体机制尚不明确。
研究创新点:本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线:包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术:TRIM2与病毒RNA的相互作用分析,IFN-β启动子活性检测。
实验模型:使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
      
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