胞内化抗体介导的HBcAg去功能化抑制HBV核壳体形成的机制研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81070335
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    32.0万
  • 负责人：
    臧国庆
  • 依托单位：
    上海交通大学
  • 学科分类：
    H0309.炎性及感染性肝病
  • 结题年份：
    2013
  • 批准年份：
    2010
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2011-01-01 至2013-12-31

项目摘要

核心抗原（HBcAg）是乙型肝炎病毒(HBV)核壳体的唯一包被蛋白。HBV的复制依赖于胞浆内的HBcAg包被HBV前基因组形成病毒核壳体。如通过核心抗体（HBcAb）与HBcAg结合，阻断其包被HBV 前基因组，敲除HBcAg的功能则可抑制HBV的复制。但是，由于抗体不能通过细胞膜进入细胞内，如何实现抗体胞内化是亟待解决的重要临床课题。我们的前期研究提示：新型细胞穿透肽（CTP）可携带外源性蛋白穿透细胞膜靶向定位于肝细胞胞浆，为实现抗体胞内化提供了依据。本研究拟通过多种手段将抗HBcAg单链抗体(antiHBcAg scFv)导入HBV感染的肝细胞，实现抗HBcAg单链抗体的胞内化，通过高度特异的抗原抗体结合反应敲除HBcAg的功能，阻断HBV病毒颗粒的包装，探索新的抗HBV药物靶点，为有效治疗HBV感染提供新思路。

结项摘要

乙型肝炎病毒（HBV）感染是严峻的公共卫生问题，但是，目前临床尚无满意的抗HBV药物，探索新的抑制HBV复制的方法有广阔的临床应用前景。本课题通过构建表达细胞穿透肽(CTP)与抗HBcAg单链抗体（antiHBcAg scFv）的融合蛋白的质粒，探讨了CTP-antiHBcAg scFv融合蛋白在HBV复制过程中的效应和作用机制。首先，我们利用前期实验获得的HBcAg单链抗体基因，构建表达CTP-antiHBcAg scFv融合蛋白的原核表达质粒表达目的蛋白，纯化鉴定后ELISA法检测显示其抗体结合活性高、抗原特异性好、细胞毒性小。随后，我们用CTP-antiHBcAg scFv蛋白干预HepG2.2.15细胞，细胞免疫荧光检测证实CTP能高效介导antiHBcAg scFv进入细胞且定位在胞浆；而且，荧光定量PCR法检测显示CTP-antiHBcAg scFv蛋白能以剂量依赖方式抑制HepG2.2.15细胞上清中HBV DNA拷贝数；Southern blot和Western blot分析提示CTP-antiHBcAg scFv蛋白通过抑制HBV 复制中间体和核壳体的形成来抑制HBV的复制。而腺病毒载体介导的antiHBcAg scFv则不能抑制HBV的复制。本研究通过靶向阻断HBV核壳体形成和病毒颗粒包装来抑制HBV复制，证实研发以病毒包装过程为靶点的抗病毒药物是治疗慢性HBV感染的新途径。

项目成果

期刊论文数量（5）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Metformin inhibits hepatitis B virus protein production and replication in human hepatoma cells.
二甲双胍抑制人肝癌细胞中乙型肝炎病毒蛋白的产生和复制。
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    Journal of Viral Hepatitis
  • 影响因子：
    2.5
  • 作者：
    J.-M. Zhang;Y.-J. Zhang;Q.-C. Pan;R.-C. Mao;Y.-L. Qin;H.-Y. Liu;Y.-M. Zhang;Y.-S. Yu;Z.-H. Tang
  • 通讯作者：
    Z.-H. Tang
Suboptimal performance of simple noninvasive tests for advanced fibrosis in Chinese patients with nonalcoholic fatty liver disease.
中国非酒精性脂肪肝患者晚期纤维化的简单无创检测效果不佳。
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    Journal of Digestive Diseases
  • 影响因子：
    3.5
  • 作者：
    Xun YH;Jian Gao FAN;Guo Qing ZANG;Hong LIU;Yan Ming JIANG;Jing XIANG;Qian HUANG;Jun Ping SHI
  • 通讯作者：
    Jun Ping SHI
Intracellular-delivery of a single-chain antibody against hepatitis B core protein via cell-penetrating peptide inhibits hepatitis B virus replication in vitro.
通过细胞穿透肽向细胞内递送针对乙型肝炎核心蛋白的单链抗体可抑制乙型肝炎病毒的体外复制。
  • DOI：
    10.3892/ijmm.2012.1210
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    International Journal of Molecular Medicine
  • 影响因子：
    5.4
  • 作者：
    Yunhao XUN;Qingchun PAN;Zhenghao TANG;Xiaohua Chen;Yongsheng YU;Min XI;Guoqing ZANG
  • 通讯作者：
    Guoqing ZANG
乙肝病毒核心蛋白的结构及其去功能化在乙肝抗病毒治疗中的应用
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2010
  • 期刊：
    中国临床药理学与治疗学
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    刘雪妮;潘庆春;臧国庆;余永胜
  • 通讯作者：
    余永胜
Serum hepatitis B surface antigen quantification as a useful assessment for significant fibrosis in hepatitis B e antigen-positive hepatitis B virus carriers.
血清乙型肝炎表面抗原定量可作为乙型肝炎 e 抗原阳性乙型肝炎病毒携带者显着纤维化的有用评估。
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    Journal of Gastroenterology and Hepatology
  • 影响因子：
    4.1
  • 作者：
    Yun-hao Xun;Guo-qing Zang;Jian-chun Guo;Xiu-li Yu;Hong Liu;Jing Xiang;Jing Liu;Jun-ping Shi
  • 通讯作者：
    Jun-ping Shi

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其他文献

慢病毒载体在基因工程中的应用
  • DOI：
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  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    国际流行病学传染病学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    戴胜兰;汤正好;臧国庆
  • 通讯作者：
    臧国庆
强制泛素化HBcAg融合基因重组慢病毒对小鼠体内细胞毒性T细胞的诱导作用
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    国际流行病学传染病学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    陈小华;余永胜;臧国庆;汤正好
  • 通讯作者：
    汤正好
急性乙型肝炎抗病毒治疗(附2例病例报道)
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    肝脏
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    李丹;江红;臧国庆
  • 通讯作者：
    臧国庆
胞质转导肽-HBcAg18-27-Tapasin诱导特异性CTL抑制转基因小鼠HBV复制
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    中华肝脏病杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    唐余燕;陈小华;周丽芹;卓萌;臧国庆;汤正好;余永胜
  • 通讯作者：
    余永胜
胞质转导肽-HBcAg18-27-Tapasin体外诱导HBV转基因小鼠髓源性树突状细胞成熟及在T淋巴细胞增殖中的作用
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    世界华人消化杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    唐余燕;卓 萌;臧国庆;汤正好;陈小华
  • 通讯作者：
    陈小华

其他文献

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臧国庆的其他基金

穿透肽HIV-Tat48-60在诱导HBV特异性细胞毒T淋巴细胞中的作用
  • 批准号：
    30571669
  • 批准年份：
    2005
  • 资助金额：
    28.0 万元
  • 项目类别：
    面上项目

相似国自然基金

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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