青少年慢性酒精暴露导致药物成瘾高风险的突触可塑性机制及其预防与治疗的探讨

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    31771172
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    63.0万
  • 负责人：
    麻耀颖
  • 依托单位：
    南通大学
  • 学科分类：
    C0905.行为与情感神经科学
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2017
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2018-01-01 至2021-12-31

项目摘要

A significant difference of individual vulnerability to drugs of abuse has been observed in the clinic, specifically after chronic alcohol exposure during adolescence. Our early studies show increased cocaine intravenous self-administration in adult rats with a chronic alcohol exposure history during adolescence. Based on this animal model, the current proposal is designed to investigate the changes in (1) protein levels of glutamate receptor subunits and (2) the neuronal spine density as well as alterations in spine shape in the nucleus accumbens (NAc) shell compartment in rats withdrawn from chronic adolescent alcohol (CAA)- vs. water- (as control) exposure; furthermore, (3) we will reverse the increased risk of drug addiction in rats with a CAA history neuropharmacologically or optogenetically. We hypothesize that, according to substantial preliminary data we collected, the CAA leads to significant increases of silent synapses and filopodia spines due to loss of typical AMPA receptors which are assumed to be calcium impermeable (CI-AMPARs); these altered synapses recruit calcium-permeable (CP-) AMPARs progressively during withdrawal from alcohol; and either microinjection of CP-AMPAR antagonists or optogenetically disabling CP-AMPARs is predicted to reverse the synaptic alterations and decrease the vulnerability to drugs of abuse in subjects with a CAA history. The success of this project will elucidate temporal alterations in glutamatergic synapses in the NAc shell and, more importantly, we may discover a novel and precise target to prevent and treat the mental disorders associated with CAA.
临床资料表明青少年期间酒精滥用显著升高成年后药物滥用风险。我们前期工作也表明，大鼠青少年期间慢性酒精暴露显著增加其成年期可卡因自身给药行为。基于此模型，本课题旨在探讨青少年慢性酒精暴露后伏隔核壳部兴奋性突触的受体蛋白变化和树突棘形态变化，进而采用神经药理学方法和光遗传学方法逆转青少年慢性酒精暴露导致的突触改变和成年期可卡因使用的高风险行为。我们在预实验的基础上提出科学假说：青少年酒精暴露导致正常突触失去AMPA受体，成为功能上的沉默突触或形态上的丝状突触；随着酒精戒断期的延长，沉默突触会逐渐募集病理状态的AMPA受体（即CP-AMPA受体）；核团微量注射CP-AMPA受体拮抗剂或环路特异性光遗传学有望逆转酒精暴露导致的突触改变，从而降低药物滥用风险。本研究的顺利进展，不仅将揭示青少年慢性酒精暴露后时间依赖性突触改变，更加有助于开发准确而新颖的青少年慢性酒精暴露相关脑病的预防和治疗靶点。

结项摘要

本课题旨在通过探讨青少年慢性酒精暴露后伏隔核壳部兴奋性突触的受体蛋白和树突棘形态的变化，进而采用脑区特异性核团微量注射的神经药理学方法和通路特异性光遗传学方法，通过反转青少年慢性酒精暴露导致的突触改变而逆转成年期可卡因使用的高风险行为。我们的实验结果显示青少年慢性酒精暴露组伏隔核壳部NMDA受体亚基GluN1、 GluN2A、 GluN2B 和AMPA受体亚基GluA1的膜蛋白含量没有变化，然而AMPA受体亚基GluA2的膜蛋白含量显著降低，同时伏隔核壳部树突棘密度降低，蘑菇头状树突棘比例降低。行为学测试显示伏核壳部微量注射CP-AMPA受体拮抗剂和伏核壳部特定波形（波长470纳米，波宽1ms，频率3 Hz，刺激时长10分钟）光刺激mPFC-NAcSh的兴奋性突触传递均可以有效降低青少年慢性酒精暴露组大鼠累进比率（progressive ratio，PR）可卡因用药行为。我们的实验结果提示GluA2缺如的CP-AMPA受体在慢性酒精暴露后的伏隔核壳部显著升高，该升高可能参与介导了伏隔核壳部树突棘呈现退行性变化和可卡因高动机用药行为。因此，伏核壳部的CP-AMPA受体可以作为逆转青少年慢性酒精暴露导致的成年期可卡因高动机用药行为的生物学特异靶点。

项目成果

期刊论文数量（10）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Neuroprotective effects of anthocyanins and its major component cyanidin-3-O-glucoside (C3G) in the central nervous system: An outlined review
花青素及其主要成分花青素-3-O-葡萄糖苷 (C3G) 对中枢神经系统的神经保护作用：综述
  • DOI：
    10.1016/j.ejphar.2019.172500
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    European Journal of Pharmacology
  • 影响因子：
    5
  • 作者：
    Jinlin Zhang;Jingjing Wu;Fengguo Liu;Lijuan Tong;Zhuo Chen;Jinliang Chen;Haiyan He;Rong Xu;Yaoying Ma;Chao Huang
  • 通讯作者：
    Chao Huang
A review for the neuroprotective effects of andrographolide in the central nervous system
穿心莲内酯对中枢神经系统的神经保护作用综述
  • DOI：
    10.1016/j.biopha.2019.109078
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    Biomedicine & Pharmacotherapy
  • 影响因子：
    7.5
  • 作者：
    Jiashu Lu;Yaoying Ma;Jingjing Wu;Huaxing Huang;Xiaohua Wang;Zhuo Chen;Jinliang Chen;Haiyan He;Chao Huang
  • 通讯作者：
    Chao Huang
Lipopolysaccharide-Induced Depression-Like Behaviors Is Ameliorated by Sodium Butyrate via Inhibiting Neuroinflammation and Oxido-Nitrosative Stress
丁酸钠通过抑制神经炎症和氧化亚硝化应激来改善脂多糖诱导的抑郁样行为
  • DOI：
    10.1159/000505132
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    Pharmacology
  • 影响因子：
    3.1
  • 作者：
    Jian Qiu;Renjie Liu;Yaoying Ma;Yan Li;Zhuo Chen;Haiyan He;Jinliang Chen;Lijuan Tong;Chao Huang;Qingsheng You
  • 通讯作者：
    Qingsheng You
Acute Diallyl Disulfide Administration Prevents and Reveres Lipopolysaccharide-Induced Depression-Like Behaviors in Mice via Regulating Neuroinflammation and Oxido-Nitrosative Stress
急性二烯丙基二硫化物给药通过调节神经炎症和氧化亚硝化应激来预防和逆转脂多糖诱导的抑郁样行为
  • DOI：
    10.1007/s10753-021-01423-0
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    Inflammation
  • 影响因子：
    5.1
  • 作者：
    Xiaoyou Wei;Yaoying Ma;Fu Li;Haiyan He;Huaxing Huang;Chao Huang;Zhuo Chen;Dongjian Chen;Jinliang Chen;Xiaomei Yuan
  • 通讯作者：
    Xiaomei Yuan
Innate immune stimulation prevents the development of anxiety-like behaviors in chronically stressed mice
先天免疫刺激可防止长期应激小鼠出现焦虑样行为
  • DOI：
    10.1016/j.neuropharm.2022.108950
  • 发表时间：
    2022
  • 期刊：
    Neuropharmacology
  • 影响因子：
    4.7
  • 作者：
    Ruiting Shi;Huijun Liu;Pingping Tan;Zhichao Hu;Yaoying Ma;Minxiu Ye;Yue Gu;Yue Wang;Ting Ye;Yiming Gu;Xu Lu;Chao Huang
  • 通讯作者：
    Chao Huang

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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