金刚烷胺脲类新型11β-HSD1选择性抑制剂的化学修饰及活性研究

11β- hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (11β-HSD1) selective inhibitors is a kind of new antidiabetic drug under research and development with novel mechanism, such inhibitors could control blood glucose of patients’ without causing weight gain, so there was significant advantages compared with the clinical used anti- diabetes drugs. Based on the structure of compound SIPI7265, a serious of amantadine urea compounds was synthesized in my research team and the inhibition to 11β-HSD1 was investigated, these compounds showed good 11β-HSD1 inhibition and 11β-HSD1/11β-HSD2 selectivity inhibition, which means better safety profile. The aim of this project is to design and synthesize another serious of amantadine urea compounds with improved enzyme inhibition and selectivity by computer-aided drug design based on the results of the previous research; the space and electric requirements for combining of 11β-HSD1, 11β-HSD2 and the substrate would also investigated. The results of this project would provide scientific guidance to the research and development of 11β-HSD1 inhibitors.

11β-羟类固醇脱氢酶1（11β-HSD1）选择性抑制剂为全新作用机制的抗糖尿病新药，该类抑制剂在控制病人血糖的同时不会造成病人体重增加，与临床现有抗糖尿病药物相比具有显著优势。以SIPI7265为先导化合物、具有金刚烷胺脲类化合物为本课题组发现的新型11β-HSD1抑制剂，其对11β-HSD1酶活性具有较好的体外抑制作用，此外还体现出11β-HSD1/11β-HSD2较好的选择性，显示出较好的安全性。本申请课题在前期发现金刚烷胺脲类化合物抑制剂基础上，采用计算机辅助药物设计方法模拟分子对接，设计合成系列金刚烷胺脲类新化合物，通过体外抑酶活性实验，发现能与11β-HSD1酶高度结合的活性分子；了解11β-HSD1和11β-HSD2酶对底物的空间和电性要求，探讨化合物结构与抑酶选择性的关系。为发现具有合理抑酶选择性的11β-HSD1抑制剂提供研究基础和科学指导。

11β-羟类固醇脱氢酶1（11β-HSD1）选择性抑制剂为全新作用机制的抗糖尿病新药，该 类抑制剂在控制病人血糖的同时不会造成病人体重增加，与临床现有抗糖尿病药物相比具有显 著优势。本申请课题在前期发现酰胺类抑制剂基础上，采用计 算机辅助药物设计方法模拟分子对接，设计合成系列酰胺类新化合物，通过体外抑酶活性实验 ，发现能与11β-HSD1酶高度结合的活性分子；了解11β-HSD1和11β-HSD2酶对底物的空间和 电性要求，探讨化合物结构与抑酶选择性的关系。为发现具有合理抑酶选择性的11β-HSD1抑 制剂提供研究基础和科学指导。具体研究成果如下：.1、完成了A-D类共计71个，完成了化合物的结构确证；.2、4个系列71个化合物的体外人11β-HSD1（IC50）活性实验结果显示，A类化合物中SIPI7257，D类化合物均具有良好的11β-HSD1抑制剂活性。体外11β-HSD2活性实验表明，SIPI7257、SIPI7291、SIPI7295、SIPI7299、SIPI7349和SIPI7336的活性远低于阳性对照药（0.687 μM），说明其为11β-HSD1选择性抑制剂。.3、SIPI7336对ICR小鼠口服一次灌胃的最大耐受量约为400mg/kg，提示该化合物有较好的安全性；对hERG钾通道作用影响较弱，提示潜在的心脏风险较低。.4、SIPI7336等6个化合物的口服葡萄糖耐受实验显示，所有化合物及阳性药都不具有急性降糖能力，进一步提示其与1β-HSD1酶的作用机理相关。.5、SIPI7336等6个化合物的体内降可的松实验显示，D类化合物SIPI7291、SIPI7295、SIPI7299、SIPI7336、SIPI7349均具有较好的体内降cortisol活性。.6、SIPI7336选择性地作用于11β-HSD1；体内降cortisol达54%，避免了过度降低cortisol引起负反馈作用；具有良好的药代特征、潜在的心脏毒性、肝、肾毒性均较小，具有较好的成药性特征和抗糖尿病深入研究价值。论文研究工作达到预期目的。.7、本项目研究申请中国发明2项、发表中文统计源核心期刊研究论文1篇，SCI论文2篇。.8、培养博士和硕士研究生各1名。

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