美托洛尔和文拉法辛对映体在海水青鳉内的富集及全生命周期毒性研究

The ubiquitous occurrence of pharmaceuticals in the environment has prompted widespread concerns due to their “pseudo-persistence”. Many pharmaceuticals are chiral compounds; however, the fate and biological effects of individual pharmaceutical enantiomers on environmentally relevant species, especially marine organisms, are still poorly understood. The objective of this study is to investigate whether the exposure of marine medaka (Oryzias melastigma) — a marine fish model — to two frequently-detected chiral pharmaceuticals, namely metoprolol and venlafaxine, will cause enantiomer-specific bioaccumulation and toxicological effects. Marine medaka will be exposed to individual enantiomers at environmentally relevant concentrations following a full life-cycle approach (i.e. the embryo, larval, juvenile, adult, F1 embryo, and F1 larvae life stages). The kinetics of uptake and depuration will be determined for the parent compounds and their possible metabolites. The in vivo stereoselectivity and intergenerational transfer as well as their potential toxicological effects/mechanisms will be investigated. This study will contribute to the environmental risk assessment of chiral pharmaceuticals in marine ecosystems.

在环境中检出的药物成为了一类新兴污染物，其“伪持久性”受到日益关注。许多药物是手性化合物，然而，关于手性药物在环境相关物种特别是海洋生物中的对映体选择性差异研究非常有限。为了更为准确地评估手性药物的环境风险，本申请项目拟选择两种环境中频繁检出的手性药物——美托洛尔和文拉法辛为目标物，以海水青鳉（Oryzias melastigma）为海洋模式生物，以环境相关浓度为毒性参考剂量，通过全生命周期（胚胎、幼鱼、稚鱼、成鱼、子代胚胎和子代幼鱼）暴露的方法，探索其对映体的富集净化动力学过程，以及对胚胎和鱼体内包括亲子传递中诱导产生的慢性毒性效应开展深入细致的研究，重点探明美托洛尔和文拉法辛是否会对海水青鳉产生对映体选择性差异及其引发的主要部位和潜在的毒性机制，为手性药物的海洋生态安全和健康风险评估提供科学依据和数据支持。

药物残留来源于医药行业和人畜排放。由于近年来药物产量和用量的大幅增长，环境中所检出的药物浓度逐渐增加，它们进入海洋环境中后能在生物体内产生潜在的生物蓄积以及相应的毒性风险。本项目旨在从对映体选择性角度探究两种手性药物美托洛尔（MTP）和文拉法辛（VLF）在海水青鳉（Oryzias melastigma）中的富集净化动力学和生态毒理学效应。本研究摸索并且建立了一套行而有效的海水青鳉的药物暴露方法、样品中的药物提取方法以及对映体仪器分析和代谢物非靶标筛查方法。研究结果表明，在富集净化动力学的指数上，S-和R-MTP在全鱼中的生物富集因子分别为1044L/kg和920L/kg，而S-和R-VLF的分别为4823L/kg和1097L/kg。在毒理学上的显著特征包括：行为学方面，不论是光照还是黑暗条件下，高浓度S-VLF处理后的海水青鳉的游动能力受到了抑制，而在黑暗条件下，高浓度R-VLF处理后的海水青鳉的游动能力相比低浓度和中浓度受到了加强；酶的活性方面，在S-VLF中暴露的海水青鳉，中浓度处理后的去甲肾上腺素酶活性受到了抑制，低浓度处理后的γ-氨基丁酸酶活性受到了抑制；蛋白组学方面，经过文拉法辛暴露后，无论左旋还是右旋对映体，海水青鳉体内的细胞转化、细胞器和催化活性的功能都受到了明显的抑制作用。据此，结合毒代动力学和毒效学之间的关联，本研究揭示了手性药物文拉法辛的单一对映体占优势的情况和药物蓄积产生的生态毒理学现象，由此表明文拉法辛特别是S-VLF导致海水青鳉鱼游动能力下降、酶活性下降和蛋白功能受到抑制等影响。该研究成果为今后更加深入研究药物在模式鱼类中的对映体选择性毒理学奠定了基础，从而进一步揭示手性药物对海洋鱼类乃至整个海洋生态系统的潜在威胁。

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