抗真菌药物类药性优化设计平台的创建及先导化合物的优化设计研究

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    30930107
  • 项目类别：
    重点项目
  • 资助金额：
    184.0万
  • 负责人：
    张万年
  • 依托单位：
    中国人民解放军第二军医大学
  • 学科分类：
    H3401.合成药物化学
  • 结题年份：
    2013
  • 批准年份：
    2009
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2010-01-01 至2013-12-31

项目摘要

近年来，深部真菌感染发病率大幅上升，临床上急需新型的抗真菌药物。我们前期在自然基金重点项目30430750的资助下，针对抗真菌重要药靶- - 羊毛甾醇14a-去甲基化酶(CYP51)开展了大量研究工作，初步阐明抗真菌药物的分子作用机理，并成功发现三大类极具前景的抗真菌先导化合物。本课题准备在此基础上对其进行优化设计和类药性研究，加速先导化合物转变成为候选药物的进程。本课题拟首先建立一项先导化合物优化设计技术，提高先导化合物优化设计的效率。其次，阐明抗真菌药物独有的类药性规律并建立一个高通量类药性筛选平台，将ADME性质的计算机理论预测和整体动物水平的高通量筛选有机结合起来，指导抗真菌先导化合物的优化设计。最后，运用建立的先导物优化设计技术和高通量类药性筛选平台对抗真菌先导化合物进行优化设计、合成和筛选，实现先导化合物药效和类药性全方位的提高，发现1～2个抗真菌候选新药进入临床前研究。

结项摘要

本项目基于片段库构建、药靶环境中的分子组装和集成式虚拟筛选技术，建立一项先导化合物发现和组合优化技术。计算分析得到抗真菌药物类药性规则，并建立了首个三唑类抗真菌药物高通量药代筛选（级联给药）动物模型。建立并打通了三唑类抗真菌药物的不对称合成路线。将所建立优化设计、不对称合成和药代筛选技术平台运用于唑类和苯并咪唑类抗真菌先导结构的优化，合成得到新化合物200余个。发现数十个广谱、高效的抗真菌新化学实体，并通过高通量药代筛选发项唑类候选药物ZYQ-2和咔啉类候选药物C43具有较好的口服吸收和成药前景，目前正在进行早期的临床前评价。将先导物发现和优化技术拓展应用于吴茱萸碱等抗肿瘤先导化合物的结构优化，发现高活性抗肿瘤候选新药分子。本项目已经发表研究论文17篇，邀请综述3篇，申请国家发明专利7项，其中4项已获得授权。

项目成果

期刊论文数量（20）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Design, Synthesis and Structure-Activity Relationships of New Triazole Derivatives Containing N-Substituted Phenoxypropylamino Side Chains.
含N-取代苯氧基丙氨基侧链的新型三唑衍生物的设计、合成及其构效关系。
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    European Journal of Medicinal Chemistry
  • 影响因子：
    6.7
  • 作者：
    张万年
  • 通讯作者：
    张万年
Total synthesis and structure-activity relationships of new echinocandin-like antifungal cyclolipohexapeptides
新型棘白菌素类抗真菌环脂六肽的全合成及构效关系
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    European Journal of Medicinal Chemistry
  • 影响因子：
    6.7
  • 作者：
    Yao; Jianzhong;Liu; Hongming;Zhou; Ting;Chen; Hai;Miao; Zhenyuan;Sheng; Chunquan;Zhang; Wannian
  • 通讯作者：
    Wannian
Design and Synthesis of Novel Triazole Antifungal Derivatives by Structure-based Bioisosterism
基于结构的生物电子电子等排设计与合成新型三唑类抗真菌衍生物
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2011
  • 期刊：
    European Journal of Medicinal Chemistry
  • 影响因子：
    6.7
  • 作者：
    张万年;Sheng C;Che X;Wang W;Wang S;Cao Y;Miao Z;Yao J;Zhang W
  • 通讯作者：
    Zhang W
New Tricks for an Old Natural Product: Discovery of Highly Potent Evodiamine Derivatives as Novel Antitumor Agents by Systemic Structure-Activity Relationship Analysis and Biological Evaluations.
古老天然产物的新技巧：通过系统构效关系分析和生物学评价发现高效吴茱萸碱衍生物作为新型抗肿瘤药物。
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    Journal of Medicinal Chemistry
  • 影响因子：
    7.3
  • 作者：
    张万年
  • 通讯作者：
    张万年
Evolutionary trace analysis of CYP51 family: implication for site-directed mutagenesis and novel antifungal drug design
CYP51家族的进化追踪分析：对定点诱变和新型抗真菌药物设计的意义
  • DOI：
    10.1080/01457632.2021.1963549
  • 发表时间：
    2010
  • 期刊：
    Journal of Molecular Modeling
  • 影响因子：
    2.2
  • 作者：
    Zhang W;Sheng C;Chen S;Ji H;Dong G;Che X;Wang W;Miao Z;Yao J
  • 通讯作者：
    Yao J

数据更新时间：{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI：
    {{ item.doi || "--"}}
  • 发表时间：
    {{ item.publish_year || "--" }}
  • 期刊：
    {{ item.journal_name }}
  • 影响因子：
    {{ item.factor || "--"}}
  • 作者：
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者：
    {{ item.author }}

数据更新时间：{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者：
    {{ item.authors }}

数据更新时间：{{ monograph.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者：
    {{ item.authors }}

数据更新时间：{{ sciAawards.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者：
    {{ item.authors }}

数据更新时间：{{ conferencePapers.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者：
    {{ item.authors }}

数据更新时间：{{ patent.updateTime }}

其他文献

Application of mercaptonicotinic acid compounds
巯基烟酸类化合物的应用
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    王慧;张万年;李涛;缪震元;王琴;吴岳林;罗森;盛春泉;刘雄;姚建忠
  • 通讯作者：
    姚建忠
机电复合传动系统扭转振动主从控制方法
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    汽车工程
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    张伟;刘辉;张勋;张万年;王珍;严鹏飞
  • 通讯作者：
    严鹏飞
N-肉豆蔻酰基转移酶家族的进化踪
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    药学学报，2007, 42(2): 157-165.
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    盛春泉;朱杰;张万年;徐辉;缪
  • 通讯作者：
    缪
小模数齿轮单面啮合测量机测控软件设计
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    机械传动
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    石照耀;张万年
  • 通讯作者：
    张万年
Mercaptonicotinic acid compound and preparation method and use thereof
巯基烟酸化合物及其制备方法和用途
  • DOI：
    10.1016/j.bbapap.2014.02.012
  • 发表时间：
    2014-05-19
  • 期刊：
    Biochimica et biophysica acta
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    王慧;张万年;缪震元;李涛;刘雄;吴岳林;罗森;盛春泉;卢晓雪;姚建忠
  • 通讯作者：
    姚建忠

其他文献

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI：
    {{ item.doi || "--" }}
  • 发表时间：
    {{ item.publish_year || "--"}}
  • 期刊：
    {{ item.journal_name }}
  • 影响因子：
    {{ item.factor || "--" }}
  • 作者：
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者：
    {{ item.author }}
empty
内容获取失败，请点击重试
重试联系客服
title开始分析
查看分析示例
此项目为已结题，我已根据课题信息分析并撰写以下内容，帮您拓宽课题思路：

AI项目思路

AI技术路线图

张万年的其他基金

选择性RIPK1程序性细胞坏死抑制剂设计及抗阿尔茨海默症活性研究
  • 批准号：
  • 批准年份：
    2020
  • 资助金额：
    55 万元
  • 项目类别：
    面上项目
吴茱萸碱的骨架跃迁和抗肿瘤作用机制研究
  • 批准号：
    81373278
  • 批准年份：
    2013
  • 资助金额：
    80.0 万元
  • 项目类别：
    面上项目
环六脂肽类β-1,3-葡聚糖合成酶抑制剂的优化设计、全合成与活性研究
  • 批准号：
    30772674
  • 批准年份：
    2007
  • 资助金额：
    32.0 万元
  • 项目类别：
    面上项目
抗真菌药物作用的分子机理和创新设计研究
  • 批准号：
    30430750
  • 批准年份：
    2004
  • 资助金额：
    130.0 万元
  • 项目类别：
    重点项目
拓扑异构酶I抑制剂的创新设计、合成与抗肿瘤活性研究
  • 批准号：
    30371689
  • 批准年份：
    2003
  • 资助金额：
    20.0 万元
  • 项目类别：
    面上项目
抗肿瘤药物---拓扑异构酶I抑制剂的作用机制研究及新型结构设计
  • 批准号：
    39970874
  • 批准年份：
    1999
  • 资助金额：
    12.0 万元
  • 项目类别：
    面上项目
新型隐球菌靶酶的克隆、三维结构研究和抑制剂设计
  • 批准号：
    39770876
  • 批准年份：
    1997
  • 资助金额：
    11.5 万元
  • 项目类别：
    面上项目
抗真菌药物计算机图形学辅助设计研究
  • 批准号：
    39470830
  • 批准年份：
    1994
  • 资助金额：
    7.5 万元
  • 项目类别：
    面上项目

相似国自然基金

{{ item.name }}
  • 批准号：
    {{ item.ratify_no }}
  • 批准年份：
    {{ item.approval_year }}
  • 资助金额：
    {{ item.support_num }}
  • 项目类别：
    {{ item.project_type }}

相似海外基金

{{ item.name }}
{{ item.translate_name }}
  • 批准号：
    {{ item.ratify_no }}
  • 财政年份：
    {{ item.approval_year }}
  • 资助金额：
    {{ item.support_num }}
  • 项目类别：
    {{ item.project_type }}
{{ showInfoDetail.title }}

作者：{{ showInfoDetail.author }}

知道了

AI项目解读示例

课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
关闭
close
客服二维码