Bcl-x剪接调控在耐药慢性粒细胞白血病中的治疗作用及机制研究

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81560033
  • 项目类别：
    地区科学基金项目
  • 资助金额：
    35.0万
  • 负责人：
    刘静
  • 依托单位：
    南昌大学
  • 学科分类：
    H0816.血液系统疾病研究新技术与新方法
  • 结题年份：
    2019
  • 批准年份：
    2015
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2016-01-01 至2019-12-31

项目摘要

Chemotherapy-resistance is a pressing issue in chronic myeloid leukemia (CML) treatment. Exploring new therapeutic targets or chemotherapy sensitization targets is important. Previous studies and our results revealed that aberrant Bcl-x alternative splicing occours in CML and is related to chemotherapy-resistance and development of CML. Based on these, we propose a hypothesis: the targeted rectification of Bcl-x aberrant splicing will be conducive to CML treatment and chemotherapy sensitization. In order to prove this hypothesis, the Vivo-Morpholinos technology will be used to regulate Bcl-x splicing; the CML cell line, primitive bone marrow cells of CML patients, nude mouse transplantation tumor model and blood tumor model will be studied by real time PCR, western blot, flow cytometry, and drug sensitivity test. Additionally, we will make a further exploration on the effective combinations of Bcl-x splicing regulation and chemotherapy drugs in CML treatment. In short, the main objective of this project is to carry out an exceptionally useful exploration work for discovering new therapy target and chemotherapy sensitization target of CML.
化疗耐药是慢性粒细胞白血病（CML）临床治疗中亟待解决的问题，探索新的治疗靶点或化疗增敏靶点有重要意义。现有研究及我们的前期结果提示，Bcl-x基因在CML中发生异常选择性剪接，该异常剪接是CML进展和化疗耐受的关键分子基础。基于此我们提出假说：以特殊技术直接调控Bcl-x异常剪接有助于CML的治疗和化疗增敏。本项目中我们将应用具有明显优越性的Vivo-Morpholinos技术调控Bcl-x剪接，通过CML细胞株、CML患者骨髓原始细胞、裸鼠移植瘤模型及血液肿瘤模型，采用real time PCR、western blot、流式细胞术、药物敏感性实验等手段，从分子、细胞、组织及动物整体水平等多方面探讨Bcl-x剪接调控在CML治疗及化疗增敏中的作用及机制。并进一步探索Bcl-x剪接调控策略与常规化疗药物的有效组合，为临床耐药CML的治疗和化疗增敏提供理论和实验依据。

结项摘要

化疗耐药是慢性粒细胞白血病（CML）临床治疗中亟待解决的问题，探索新的治疗靶点或化疗增敏靶点有重要意义。现有研究及我们的前期结果提示，Bcl-x基因在CML中发生异常选择性剪接，大量转录生成Bcl-xL，Bcl-xS相应减低，致Bcl-xL/Bcl-xS比值显著增高，该异常剪接是CML进展和化疗耐受的关键分子基础。本项目中我们应用Vivo-Morpholinos寡核苷酸（vMO）技术靶向纠正Bcl-x剪接，通过细胞和动物实验，多方面探讨Bcl-x剪接调控在CML治疗及化疗增敏中的作用及机制。.本研究中，我们设计并合成了靶向Bcl-x剪接调控位点的特异性vMO，该vMO能稳定高效转染CML细胞，胞内稳定时长可达72h，能有效下调Bcl-xL/Bcl-xS mRNA和蛋白比值，并有一定的抗增殖和促凋亡功能。vMO联合靶向药物imatinib（IM）对Bcl-x的剪接调控作用明显优于单一因素的效能，对于耐药CML细胞株，vMO能将IM的IC50值由1.949μM降至0.552μM，效果显著。体内试验进一步证实， 通过瘤内注射或静脉注射vMO后，单纯vMO治疗均能显著降低裸鼠移植瘤体积，IM和vMO联合治疗时，裸鼠移植瘤体积降低更为显著，充分证实vMO能有效提高IM对 CML细胞成瘤能力的抗性。qRT-PCR及western blot证实，两种给药方式，均能使移植瘤内Bcl-xL/Bcl-xS mRNA和蛋白的比例明显降低，说明vMO在体内亦能靶向Bcl-x基因，发挥剪接调控作用，提升CML细胞对IM的敏感性。.总之，本项目的成果实施证明通过新型vMO技术靶向纠正CML细胞中Bcl-x基因的异常剪接能在体内外有效逆转CML细胞的增殖、抗凋亡、成瘤和耐药等恶性表型，为临床耐药CML的治疗和化疗增敏提供了新的理论和实验依据。.

项目成果

期刊论文数量（9）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（5）
Long noncoding RNA CCAT2 could serve as a novel prognostic biomarker in gastrointestinal cancers
长链非编码RNA CCAT2可以作为胃肠道癌症的新型预后生物标志物
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    Int J Clin Exp Med
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Y Zhao;J Liu
  • 通讯作者：
    J Liu
选择性剪接在慢性髓系白血病耐药中的意义
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    中国肿瘤临床
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    秦婷玉;刘静;王小中
  • 通讯作者：
    王小中
Beckman Coulter AU2700全自动生化仪的性能验证
  • DOI：
    10.3969/j.issn.1674-1129.2017.02.026
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    实验与检验医学
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    杨伟明;王小中;刘静;吕娇凤
  • 通讯作者：
    吕娇凤
溶血对脑脊液蛋白检测的干扰研究
  • DOI：
    10.3969/j.issn.1674-1129.2019.06.018
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    实验与检验医学
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    余晓慧;刘静;邬艳;陈晶
  • 通讯作者：
    陈晶
联合检测外周血VEGF和EMMPRIN mRNA在肝癌转移监测中的意义
  • DOI：
    10.3969/j.issn.1674-1129.2019.06.010
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    实验与检验医学
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    沈学文;刘爱;邬艳;刘静;余晓慧
  • 通讯作者：
    余晓慧

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其他文献

Tyk2促进前列腺癌细胞系雄激素受体特异位点Tyr-267磷酸化
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    --
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  • 通讯作者：
    刘元波
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  • 期刊：
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    --
  • 作者：
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  • 通讯作者：
    韩崇昭
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  • 影响因子：
    --
  • 作者：
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  • 通讯作者：
    周庭梁
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  • DOI：
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  • 发表时间：
    2018-09
  • 期刊：
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  • 影响因子：
    2.4
  • 作者：
    张金玉;刘静;Scherler Dirk;Yin A.;王伟;唐茂云;李占飞
  • 通讯作者：
    李占飞
基于碳量子点的新型介孔纳米荧光探针的合成及用于铜离子的检测
  • DOI：
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  • 发表时间：
    2022
  • 期刊：
    分析化学
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    钟世龙;张玲玲;刘静;刘祥军;常天俊;上官棣华
  • 通讯作者：
    上官棣华

其他文献

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刘静的其他基金

KIAA1429介导MBNL3 m6A修饰调控BCL2L1选择性剪接促进慢性髓系白血病耐药的机制研究
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    2022
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    33 万元
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    地区科学基金项目

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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