阻断Vpu下调Tetherin的抗HIV-1小分子的作用机理研究

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基本信息

  • 批准号：
    31470272
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    80.0万
  • 负责人：
    岑山
  • 依托单位：
    中国医学科学院医药生物技术研究所
  • 学科分类：
    C0107.病毒学
  • 结题年份：
    2018
  • 批准年份：
    2014
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2015-01-01 至2018-12-31

项目摘要

Host factor tetherin is able to inhibit HIV-1 releaseing and thereby its replication. HIV-1 Vpu induces down-regulation of cell surface tetherin,and viruses therefore escape from the restrition effect of tetherin. In our prelimiary study, we have identified two small molecule compounds IMB-AZ and IMB-LA that specifically block Vpu-mediated down-regulation of tetherin. In this proposed work, we will investigate the mechanism how these compounds inhibit the down-regulation process, identify their direct target, explore their structure-activity relationship, and establish model of drug/target interaction. The objective of this work are to understand the mechanism of antiviral activity of the compound, and to promote the development of novel anti-HIV drug from the leading compounds.
宿主细胞蛋白Tetherin可以抑制HIV-1等多种包膜病毒的释放，高效抑制病毒的复制。HIV-1编码的Vpu蛋白可以下调细胞表面的Tetherin，使得病毒逃脱宿主这一天然的抗病毒机制。有效地抑制病毒的拮抗能力，宿主细胞就可以利用Tetherin这一宿主限制因子抑制HIV-1的复制。Vpu下调Tetherine的分子机理研究及其在抗病毒药物研发上的应用是目前的研究热点和前沿。本课题组前期研究中首次发现了可以特异性阻断Vpu下调Tetherin的小分子化合物IMB-AZ和IMB-LA。本申请将研究小分子阻断Vpu下调Tetherin的分子机制，确定活性化合物的直接作用靶点，探索活性化合物的构效关系，建立活性化合物小分子和药物靶点相互作用的分子模型。这一工作不仅为以上述活性化合物为基础，发展作用机制独特的抗HIV-1药物先导物提供关键数据，而且将推动相关的病毒逃逸宿主天然免疫的基础研究。

结项摘要

BST-2是一种干扰素诱导的宿主抗病毒蛋白，能阻滞HIV-1等多种包膜病毒的释放，具有广谱的抑制包膜病毒的能力，而HIV-1通过其Vpu蛋白有效拮抗BST-2的活性。为了探索利用宿主限制因子BST-2发展新型抗病毒新策略的可行性，我们建立了针对Vpu蛋白下调BST-2过程抑制剂的高通量分析方法并获得了2个活性化合物IMB-AZ（氮杂尿苷类化合物）和IMB-LA（萘醌类化合物）。研究表明只有当Vpu存在的情况，IMB-AZ和IMB-LA才能上调细胞表面的BST-2。IMB-AZ和IMB-LA不影响干扰素诱导的I型干扰素受体亚单位（IFNAR1）降解、Vpu下调CD4以及K5下调BST-2，说明二者特异性阻断Vpu下调BST-2，而非网格蛋白依赖的内吞作用和β-TrCP介导泛素化及溶酶体降解作用的非特异性抑制剂。深入的机制研究提示两个化合物不影响β-TrCP/ BST-2/Vp复合物的形成，分别特异性地抑制Vpu诱导BST-2的泛素化和向溶酶体转运过程，进而具有依赖于BST-2的抗HIV-1活性。IMB-AZ和IMB-LA成为国际上首次发现的通过阻断HIV-1Vpu下调BST-2、利用宿主自身的BST-2抑制HIV-1的活性小分子化合物。该项工作为应用宿主限制因子发展抗病毒策略的奠定了理论基础。

项目成果

期刊论文数量（4）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Identification of small molecule compounds targeting the interaction of HIV-1 Vif and human APOBEC3G by virtual screening and biological evaluation
通过虚拟筛选和生物学评价鉴定针对 HIV-1 Vif 和人 APOBEC3G 相互作用的小分子化合物
  • DOI：
    10.1038/s41598-018-26318-3
  • 发表时间：
    2018-05-23
  • 期刊：
    Scientific Reports
  • 影响因子：
    4.6
  • 作者：
    Ma L;Zhang Z;Liu Z;Pan Q;Wang J;Li X;Guo F;Liang C;Hu L;Zhou J;Cen S
  • 通讯作者：
    Cen S
2-thio-6-azauridine inhibits Vpu mediated BST-2 degradation.
2-thio-6-azauridine 抑制 Vpu 介导的 BST-2 降解。
  • DOI：
    10.1186/s12977-016-0247-z
  • 发表时间：
    2016-03-02
  • 期刊：
    Retrovirology
  • 影响因子：
    3.3
  • 作者：
    Zhang Q;Mi Z;Huang Y;Ma L;Ding J;Wang J;Zhang Y;Chen Y;Zhou J;Guo F;Li X;Cen S
  • 通讯作者：
    Cen S
A small molecule compound IMB-LA inhibits HIV-1 infection by preventing viral Vpu from antagonizing the host restriction factor BST-2.
小分子化合物 IMB-LA 通过阻止病毒 Vpu 拮抗宿主限制因子 BST-2 来抑制 HIV-1 感染。
  • DOI：
    10.1038/srep18499
  • 发表时间：
    2015-12-16
  • 期刊：
    Scientific Reports
  • 影响因子：
    4.6
  • 作者：
    Mi Z;Ding J;Zhang Q;Zhao J;Ma L;Yu H;Liu Z;Shan G;Li X;Zhou J;Wei T;Zhang L;Guo F;Liang C;Cen S
  • 通讯作者：
    Cen S
Identification and characterization of loop7 motif and its role in regulating biological function of human APOBEC3G through molecular modeling and biological assay.
通过分子建模和生物测定对loop7基序进行鉴定和表征及其在调节人APOBEC3G生物学功能中的作用。
  • DOI：
    10.1016/j.apsb.2017.05.002
  • 发表时间：
    2017-09
  • 期刊：
    Acta Pharm Sin B
  • 影响因子：
    14.5
  • 作者：
    Zhai C;Ma L;Zhang Z;Ding J;Wang J;Zhang Y;Li X;Guo F;Yu L;Zhou J;Cen S
  • 通讯作者：
    Cen S

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以蛋白激酶G为靶点的抗结核药物筛选模型的建立和初步应用
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  • 作者：
    张永欣;李晓宇;黄宇明;周永东;毕胜利;岑山
  • 通讯作者：
    岑山

其他文献

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岑山的其他基金

HIV-1宿主限制因子SAMHD1的dNTPase非依赖抗病毒机制的研究
  • 批准号：
    81772205
  • 批准年份：
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  • 资助金额：
    56.0 万元
  • 项目类别：
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相似国自然基金

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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