全氟碘烷类化合物调控雌激素受体介导的神经发育毒理学效应与分子机制

结题报告

项目介绍

AI项目解读

基本信息

批准号：
21806178
项目类别：
青年科学基金项目
资助金额：
28.0万
负责人：
刘倩
依托单位：
中国科学院生态环境研究中心
学科分类：
B0607.环境毒理与健康
结题年份：
2021
批准年份：
2018
项目状态：
已结题
起止时间：
2019-01-01 至2021-12-31

项目参与者：
郝放；张冰洁；
关键词：
环境激素神经发育毒性毒性通路新型有机污染物

项目摘要

As emerging per- and polyfluoroalkyl substances (PFASs), the environmental health risks of polyfluorinated iodine alkanes (PFIs) are now being highly concerned because of their increasing production volumes. The lack of neurotoxicological information on PFIs makes it difficult to accurately evaluate their adverse effects on human. Previous studies revealed that PFIs could bind with estrogen receptors (ER) and result in strong estrogenic effects. It is known that the developmental nervous system is sensitive to the regulation of estrogen. Understanding the neurodevelopmental toxicities of PFIs is necessary for their health risk assessment. In this project, the primary neurons will be used to evaluate the ER-mediated neurodevelopmental toxicities. Herein, the effects of PFIs on vulnerable neurodevelopmental indicators will be investigated in the absence and presence of estradiol (E2), in order to clarify their estrogenic/anti-estrogenic activities in regulating the neurodevelopmental process. And the underlying molecular mechanisms will be explored. The results of this project will provide the scientific proof in understanding the bio-safety of PFIs and offer the guide to the application and management of these emerging chemicals.

全氟碘烷（PFIs）作为一类新型全氟及多氟烷基化合物，产量不断攀升，其环境污染引发的人体健康风险已引起人们的关注，然而这类化合物的神经毒理学效应和作用机制尚不明确。本课题组前期研究发现，PFIs可以与雌激素受体相互作用，表现出较强的雌激素效应；而神经系统发育对雌激素的作用较为敏感，因此，开展PFIs神经发育毒理学效应研究对其健康风险评价具有重要意义。本项目拟以原代神经元为细胞模型，构建雌激素受体（ER）介导的神经发育毒性效应研究体系；基于此评价体系，分别探究PFIs单独暴露及与雌二醇共暴露对神经元中雌激素敏感发育指标的影响，阐明PFIs调控神经发育过程的拟/抗雌激素效应；进一步解析ER在PFIs诱导的神经发育毒性效应中的作用及分子机制。本项目的实施可望为这类新型环境雌激素的安全性评价提供新思路，为其生产和管理提供科学依据。

结项摘要

全氟碘烷（PFIs）是调聚氟化法工艺流程中用于生产各类氟化产品的关键中间体，其广泛使用造成的健康风险已引起人们的关注。前期研究表明，PFIs具有较强的雌激素效应。考虑到雌激素对中枢神经系统发育和功能的调控作用，阐明PFIs的神经毒理学效应及作用机制是这类环境内分泌干扰物健康风险评价的重要方面。本项目采用原代神经细胞为模型，考察阳性化合物17β-雌二醇（E2）和典型全氟碘烷类化合物对神经发育过程和神经免疫功能的影响，进一步探究了全氟碘烷对不同组织细胞中雌激素受体表达及其磷酸化的调控。研究发现（1）大鼠原代大脑皮层神经元中雌激素受体β（ERβ）表达随发育逐渐降低，但自接种至发育成熟过程中能够维持较高的表达水平。代表性化合物1,6-二碘全氟己基碘烷（PFHxDI）能够上调神经元ERβ表达，表现出与E2类似的效应。进一步神经发育毒理学研究发现，PFHxDI导致神经元N-甲基-D-天冬氨酸受体2B亚型（NMDAR2B）以及突触后致密物95（PSD-95）表达下调、乙酰胆碱酯酶活性上调，其对胆碱能系统的干扰作用与E2一致。（2）基础生物学信息表征结果显示，大鼠原代大脑皮层星形胶质细胞表达G蛋白偶联雌激素受体（GPER）。竞争结合实验表明，PFHxDI能够与GPER受体有效结合。进一步神经免疫功能研究发现，PFHxDI暴露升高了星形胶质细胞中多种细胞因子的转录和外泌水平。（3）为进一步阐明PFIs的内分泌干扰效应，本项目基于肝癌细胞HepG2、乳腺癌细胞MCF-7以及乳腺导管癌细胞T47D发现，两种代表性PFIs诱导了ER亚型的组织特异性表达，降低ERα亚型的磷酸化水平。与肝脏组织细胞相比，乳腺组织细胞对雌激素类物质的响应更加灵敏。以上成果首次揭示了PFIs的神经毒理学效应，拓展了对其雌激素干扰效应的认识，为PFIs这类新污染物的健康风险评价提供了重要的毒理学数据。