牛磺酸镁化合物抗LQT和Tdp心律失常的作用和靶点机制研究

Severe arrhythmia is a one of the main reasons for sudden cardiac death, the most serious in severe arrhythmias is torsade de pointes (Tdp) induced by long QT-interval (LQT). A novel lead compound, taurine-magnesium coordination compound (DTMCC), was synthesized by our research group. Under the support from NSFC project (30672458) the results indicated the preventive and therapeutic effects of DTMCC against common polymorphic arrhythmias induced by drugs, with the characteristics of wide anti-arrhythmic spectrum and lower toxicity. The results revealed DTMCC mainly affected through inhibition on INa and ICa,L and minorly through inhibition on IK1 and Ito. Combined with the preliminary results we hypothesize that DTMCC might have a preventive and therapeutic effects against Tdp, LQT and perhapse act on mutiple type ion channels. Now the purpose of this application is to intensively study the preventive and therapeutic effects, target mechanism and cardiac safety of DTMCC agaist LQT and Tdp. The main research contents include the preventive and therapeutic effects of DTMCC aginst drug-induced Tdp in LQT1, LQT2 and LQT3 model in animal in vivo, isolated heart, isolated myocardial tissure, and cardiomyocyte in vitro; the target mechanism in electrophysiology and molecullar biology of IKs, IKr and late INa ion channels; whether there is a risk of "proarrhythmia" (QT-interval prolongation) from DTMCC in electrophysiology. This study will provide scientific data or evidences for druggability of new chemical entity and intensive research in the future.

严重心律失常是引发心脏猝死主要原因之一，其中最严重的是长QT间期(LQT)所致尖端扭转型室速(Tdp)。本项目组自主合成的新型先导化合物牛磺酸镁配合物(DTMCC)在NSFC项目(30672458)资助研究下证明对药物诱发的普通多形性心律失常有确切防治效果，并有抗心律失常作用广泛、毒性低等特点，主要通过抑制INa、ICa,L，其次通过抗IK1、Ito发挥作用。结合前期研究故提出假设，DTMCC可能对LQT和Tdp有防治作用，其作用靶点或与多种离子通道有关。本申请旨在研究DTMCC对LQT和Tdp防治作用、靶点机制和心脏安全性。研究DTMCC对动物整体、离体心脏、离体心肌组织和心肌细胞等药物诱发病理模型(LQT1、LQT2、LQT3)的防治作用；研究与之发生有关的IKs、IKr和晚INa离子通道电生理学及分子生物学靶点机制；研究是否有"致心律失常"风险(QT间期延长)的心肌细胞电生理学特征。

背景：心脏猝死现已成严重威胁人类生命的重要杀手，因心律失常引发猝死的占心脏猝死率的88%，伴QT间期延长或缩短特征的新型心律失常尖端扭转型室速（Tdp）发病机理复杂，治疗难度最大。本研究室前期研究（国自然30672458），结果证明牛磺酸镁配合物（TMCC）对氯化铯、哇巴因、乌头碱、肾上腺素以及缺氧复氧条件下诱导的传统心律失常有肯定的防治效果，并可以影响多个离子通道。但对Tdp，是否有效，尚无研究报道。.研究内容：本研究通过建立长QT综合征（LQTS）和短QT综合征（SQTS）离体心脏模型、心肌细胞模型、转染HEK293细胞钾离子通道模型，通过测定跨室壁离散度（TDR）、Tdp、QT间期不稳定性、APA、APD、IKs电流峰值、IKs电流-电压关系、IKs激活曲线、IKs电流作用时间依赖性等指标，进一步研究了TMCC对LQTS和SQTS的抗心律失常药理作用、机制和靶点以及对正常心脏安全性。.重要结果：主要研究结果为，TMCC（1, 2, 4, 8 mM）对正常离体心脏未见引发心律失常，说明其为一种较安全的化合物。在心肌细胞SQT2模型TMCC（0.01, 0.1, 1 mM）通过抑制复极电流IKs峰值，且表现出浓度依赖性（16.95%，28.33%和36.94%），缩短心室复极期（17.49%，17.42%和20.62%）。在离体心脏SQT2模型TMCC（1, 2, 4 mM）减小TDR（11.66%，8.22%和10.86%）以及QT间期不稳定性（10.70%，15.99%和32.87%），从而减轻SQT2电生理异常。同时在心肌细胞LQT1模型TMCC（0.01, 0.1, 1 mM）还可通过减弱被抑制的IKs电流，且表现出浓度依赖性（5.56%，9.22%和10.48 %），缩短被延长的动作电位（4.87%，2.56%和6.11%）而缩短心室不应期。在离体心脏LQT1模型TMCC（1, 2, 4 mM）降低TDR（35.02%，17.87 %和19.34%）和QT间期不稳定性（42.27%，71.02%和62.95%）。TMCC具有双向调节作用，发挥抗SQT2和LQT1的心律失常作用，从而降低发生Tdp的风险和Tdp发生率（71.42%，14.28%和0%）。.科学意义：本研究为新药成药性和进一步研究提供科学依据，TMCC具有被开发成临床用药的潜力。

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