样本信息不充分下靶向未知结构GPCRs的配体虚拟筛选方法研究

There are many new and potential drug targets in structure-unknown GPCRs without sufficient ligand samples, and the development of new drugs targeting these GPCRs is currently one of the research focuses. Due to insufficient data, it is difficult for these GPCRs to build excellent drug virtual screening models. This project will develop novel virtual screening methods based on deep transfer learning. The core idea is based on the hypothesis that it is easier for homologous drug targets to interact with similar ligands, thus enough ligands hold by homologous targets can be used to implement knowledge transfer, which is effective to solve the problem of insufficient data when building virtual screening models for these GPCRs. The contents are as follows: (1) To analyze the key factors affecting the functions of drug targets and find homologous drug targets; (2) To explore the characteristics of target-ligand interactions and discover key substructures of ligands; (3) To compromise the latest deep transfer learning theories and methods to develop novel ligand-based virtual screening technologies and provide excellent drug virtual screening models for targeting these GPCRs. This project will contribute to the further promotion and development of ligand-based virtual screening methods for targeting GPCRs, and the exploration of novel computer aided drug design methods for many emerging and potential drug targets. This project will have theoretical and practical values for key technology and knowledge innovation capability on novel drug design which has important application prospect in national economy.

配体样本信息不充分的未知结构GPCRs中存在很多新兴和潜在的药物靶点，针对这些GPCRs靶点的新药开发是目前的研究热点。由于样本信息不充分，这些GPCRs难于学到可用的配体虚拟筛选模型，本项目拟探索基于迁移学习的配体虚拟筛选新方法，其核心思想是基于同源药物靶点容易与相似的配体发生作用的假设，利用同源靶点充足的配体样本进行知识迁移，解决这些GPCRs的样本信息不充分问题。具体内容为：（1）分析影响药物靶点功能的重要因素，发现合适源域；（2）探索靶点与配体的相互作用特性，揭示配体作用的关键子结构；（3）融合最新的深度迁移学习理论和方法，发展配体虚拟筛选新技术，为这些GPCRs提供好用的配体虚拟筛选模型。本项目是对靶向GPCRs的配体虚拟筛选方法的深化和发展，为解决新兴/潜在靶点的计算机辅助药物设计探索新方法，也将对在国民经济中有重大应用前景的新药设计的关键技术研究和自主知识创新具有重要价值。

配体样本信息不充分的未知结构GPCRs中存在很多新兴和潜在的药物靶点，针对这些GPCRs靶点的新药开发是目前的研究热点。由于样本信息不充分，这些GPCRs难于学到可用的配体虚拟筛选模型，本项目探索了基于迁移学习的配体虚拟筛选新方法，其核心思想是基于同源药物靶点容易与相似的配体发生作用的假设，利用同源靶点充足的配体样本进行知识迁移，解决这些GPCRs的样本信息不充分问题。主要研究内容为：（1）分析影响药物靶点功能的重要因素，发现合适源域；（2）探索靶点与配体的相互作用特性，揭示配体作用的关键子结构；（3）有偏的训练样本学习的模型容易过拟合，如何在基于深度图学习的虚拟筛选模型中提升泛化性能；（4）探索了如何利用机器学习和软硬件异构协同的方法来加速基于配体的虚拟筛选工具；（5）配体分子可天然表示为图结构，小样本下如何开发新型图神经网络方法提升配体虚拟筛选性能；（6）丰富的子结构特征可更准确地表征配体分子，小样本下如何设计新型机器学习方法来解决高维特征带来的“维数灾难”问题及提升配体虚拟筛选性能；（7）如何利用同源GPCRs任务来帮助提升小样本下配体虚拟筛选模型的性能和可解析性；（8）小样本下如何设计新的图注意力网络学习方法来提升配体虚拟筛选模型在候选苗头化合物上的准确率和可解释性。项目通过融合最新的深度迁移学习和深度图学习理论和方法，发展了多种配体虚拟筛选新技术，为这些GPCRs提供了好用的配体虚拟筛选模型。本项目是对靶向GPCRs的配体虚拟筛选方法的深化和发展，为解决新兴/潜在靶点的计算机辅助药物设计探索了新方法，也将对在国民经济中有重大应用前景的新药设计的关键技术研究和自主知识创新具有重要价值。

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