STK11基因第XI功能区突变激活p38在Peutz-Jeghers综合征胃肠道息肉恶变中的作用机制

Malignant transformation of gastrointestinal polyps is the major cause of death in Peutz-Jeghers Syndrome (PJS) patients. The STK11 gene deficiency could cause PJS polyps, however, the reason and mechanism for malignant transformation of polyps are not clear yet. In our previous study, we have established a biological specimen bank of Chinese PJS pedigrees according to the standardized procedures and directly interrogated STK11 gene mutations in these patients. We first identified 7 novel mutations in STK11-XI domain were associated with PJS dysplastic polyps. Then, Protein Pathway Array analysis was used to identify PJS polyps protein expression profiles, we found p-p38MAPK protein expression significantly increased in XI domain mutation-polyps compared to I-X domain mutation-polyps. Therefore, we hypothesized the STK11-XI domain mutations could cooperates with p38 activation for malignant transformation of gastrointestinal polyps in Peutz-Jeghers syndrome. In this project, we will further study on the correlation between STK11-XI domain mutations and malignant transformation of PJS polyps in 38 new PJS families, combining Sanger sequence, MLPA and clinical data. In order to explore the role of STK11-XI domain mutations and p38 activation in malignant transformation, we will observe cell proliferation, apoptosis, invasion and tumor formation in vitro and vivo. This study would confirm increased monitoring and surveillance may be recommended for those individuals with these STK11 mutations, provide a novel testable hypothesis for shedding light on our understanding of the development of cancer in this syndrome.

胃肠道息肉恶变是导致黑斑息肉综合征（PJS）患者死亡的主要原因，STK11基因缺陷引起息肉发生，但在恶变中的作用和机制尚不清楚。我们建立了PJS家系标本库，率先发现7个新的STK11基因第XI功能区突变与PJS息肉发生上皮内瘤变有关，且用Protein pathway array（PPA）技术发现p-p38蛋白在XI功能区突变息肉中异常高表达。提示STK11基因第XI功能区突变可能通过激活p38而引起息肉恶变。本项目拟对新入库的38个PJS家系用DNA测序、MLPA等方法结合临床资料，进一步研究STK11基因XI功能区突变与息肉恶变及p-p38的相关性；进而通过质粒转染等技术在体外、体内探讨XI功能区突变通过激活p38对细胞增殖、凋亡、侵袭及裸鼠成瘤的影响。为了解STK11基因第XI功能区突变引起PJS息肉恶变的预警价值、作用机制以及寻找临床治疗靶标和筛选患者实施个体化治疗提供理论依据。

胃肠道息肉恶变是导致黑斑息肉综合征（PJS）患者死亡的主要原因，STK11基因缺陷引起息肉发生，但在恶变中的作用和机制尚不清楚。前期研究提示STK11基因第XI功能区突变可能通过激活p38而引起息肉恶变。本项目拟进一步研究STK11基因XI功能区突变与息肉恶变及p-p38的相关性，研究计划有三点：（1）STK11基因第XI功能区突变与PJS息肉恶变的相关性；（2）STK11基因第XI功能区突变增加细胞恶性程度；（3）STK11基因第XI功能区突变通过激活p38MAPK途径促进恶变。在这三年的资助期间，这三点研究计划均取得一定研究成果。.首先，进一步扩大中国PJS家系生物标本库，已收集143个中国PJS家系278例患者以及201例家系正常成员的生物样本，仍然是目前国内外已报道的PJS研究中最大样本量。同时，建立中国PJS家系的多终端《PJS患者及家系数据管理平台》，并获得一项软件著作权（软著登字第1821256号）；登陆http://121.40.195.149:3013进入数据管理平台输入信息，目前已成功录入127例PJS患者信息，初步数据分析结果待发表。其次，在中国PJS患者STK11基因突变检测及基因型表型分析中，我们新增35个突变，其中15种为新突变，不仅进一步证实了STK11-XI功能区是突变热点并与恶性肿瘤发生相关，还发现与其相邻的第IX、第X功能区也可能与恶性肿瘤发生相关，并且这三个功能区内发生的基因突变的数量占整个功能区的一半，28/55，可能是中国PJS患者突变的高发区，是值得进一步研究的，也是不同于国外报道的新特点（数据待发表）。第三，对STK11-XI功能区突变进行功能研究，已证实可能通过AMPK-mTOR信号通路影响细胞增殖，数据以第一通讯作者发表一篇SCI论著；且PJS息肉蛋白筛查及p-p38在STK11-XI功能区突变的息肉及稳定表达株中过表达的SCI论著也在投稿中。另外，首次实现中国PJS家系产前诊断，为项目中新增内容，数据已投稿一篇SCI论著。.总之，整个项目进展比较顺利，在执行原计划的同时也有额外收获，但也存在困难，p-p38在STK11-XI功能区突变的稳定表达株中表达并不稳定，且相比mTOR-S6K表达较弱，值得我们进一步探索，可能需要后续资助。

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