基于核糖体晶体学的抗生素机理和耐药性的分子机制研究

Protein synthesis occurs on the ribosome, a gigantic cellular complex comprised of RNA and proteins. Bacterial ribosomes and the process of protein synthesis are the major targets of antibiotics. Therefore, structural and biochemical studies of ribosome-targeting antibiotics can provide valuable mechanistic insights into the modes of action of antibiotics and their associated drug resistance. This project focuses on the investigations of the antibiotic Tetracycline and Dityromycin. Using high-resolution ribosome crystallography in combination with cell-free in vitro translation system, we shall study the molecular mechanism of tetracycline resistance provided by protein projection proteins and the working mechanism of the newly characterized Dityromycin.

核糖体是由RNA和蛋白质组成的一个超大型复合物，负责细胞内所有蛋白质的合成。细菌的核糖体和蛋白质合成一直是抗生素的最主要靶点，因此对核糖体靶向抗生素的结构和生化研究对理解抗生素的工作机理和耐药性机制至关重要。本项目中我们将以Tetracycline（四环素）和Dityromycin两种抗生素为研究对象，利用核糖体高分辨率晶体学结合体外翻译系统，对四环素的耐药性机制之一和Dityromycin的抑制核糖体活性机制展开深入的研究，为Tetracycline的改进和Dityromycin的临床转化做出必要铺垫。

体是由RNA和蛋白质组成的一个超大型复合物，负责细胞内所有蛋白质的合成，是抗生素作用的主要靶标，因此对核糖体机理的研究可以增加对翻译机制的理解，助力设计新型核糖体。本项目以Tetracycline和Dityromycin两种抗生素为切入点，构建了核糖体晶体学平台与体外翻译系统，对抗生素开展了系列研究；与此同时，本项目通过解析核糖体与再循环因子(RRF)的复合物晶体结构，阐明mRNA翻译过程中RRF参与核糖体再循环的分子机制。通过解析水稻线叶绿体甘氨酰tRNA合成酶与底物tRNA的复合物结构，阐明该酶分子识别底物的分子机制。构建了一种新型多顺反子载体用于表达多组份复合物。相关研究不仅加深了我们对核糖体翻译分子机制理解，同时为翻译领域研究提供了新的思路与方案。

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