TCF-1和LEF-1协同调控树突状细胞启动滤泡辅助T细胞分化的分子机制研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    31770972
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    60.0万
  • 负责人：
    谢谆怡
  • 依托单位：
    中国人民解放军第三军医大学
  • 学科分类：
    C0801.固有免疫
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2017
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2018-01-01 至2021-12-31

项目摘要

Follicular helper T cells (Tfh cells), a unique subset of CD4+ helper T cells, are necessary for B-cell responses and protective vaccines. Dendritic cells initiate the differentiation of TFH cells, but its mechanism remains unclear. We found that TCF-1 is remarkably induced during the activation of dendritic cells，and knock-out TCF-1 and LEF-1 in dendritic cells results in limited TFH differentiation. These data suggests that TCF-1 and LEF-1 are crucial for the initiation of TFH differentiation by dendritic cells. For further investigating the mechanism, we use TCF-1 and LEF-1 conditional knock-out mice and LCMV infection model to detect the differentiation, location and functional molecules expression of dendritic cells. We also use microarray and ChIP-Seq to screen the target genes of TCF-1/LEF-1, and confirm the candidate genes by rescue experiment. And TCF-1 expression can be used as a clue to find specific DC subset to prime TFH cells. This study will explain the mechanism of DC-primed Tfh differentiation and provide important insights into vaccine design.
滤泡辅助T细胞(TFH)是辅助B细胞产生抗体的细胞亚群，在机体抵御病原体感染和疫苗应答中起关键作用。树突状细胞(DC)是TFH分化的启动者，但调控DC启动TFH细胞分化的转录机制尚不清楚。我们发现，DC细胞活化后转录因子TCF-1显著上调；而将DC敲除TCF-1和LEF-1后，其启动TFH分化的能力明显降低。提示TCF-1和LEF-1在调控DC启动TFH分化中起重要作用。本课题拟利用CD11c-Cre介导的TCF-1和LEF-1条件敲除小鼠在LCMV感染模型中进一步研究TCF-1和LEF-1协同调控DC启动TFH分化的分子机制。寻找启动TFH分化的特异性DC亚群；利用Microarray和ChIP-Seq寻找TCF-1/LEF-1调控的靶基因，并通过回复实验验证；通过检测DC功能分子及定位变化来确定靶基因调控环节。本研究将阐释调控DC细胞启动TFH细胞分化的分子机制，为疫苗设计提供新策略。

结项摘要

滤泡辅助T细胞(TFH)是辅助B细胞生发中心反应的细胞亚群，在机体体液免疫应答以抵御病原体感染及疫苗应答中起关键作用。树突状细胞(DC)是TFH分化的启动者，而转录因子调控机制是DC细胞活化不同T细胞亚群的关键所在，但调控DC启动TFH细胞亚群分化的转录机制目前尚不清楚。前期研究我们发现，DC细胞活化后转录因子TCF-1显著上调；而将DC敲除TCF-1和其协同分子LEF-1后，其启动TFH分化的能力显著降低，提示转录因子TCF-1和LEF-1在调控DC启动TFH分化中起重要作用，为探索其机制，我们构建了DC条件性敲除TCF-1/LEF-1的小鼠，利用LCMV病毒感染模型，我们发现敲除组小鼠TFH细胞的频率和数量显著降低，受TFH细胞辅助的病毒特异性浆细胞数目和抗体滴度也随之降低。而功能回复实验显示，回输TCF-1/LEF-1正常表达的DC能回复DKO小鼠中TFH细胞分化和其辅助的体液免疫应答的缺陷，这确证DC同时缺失TCF1、LEF1将严重影响它启动TFH应答的能力。为明确TCF-1和LEF-1的作用机制与环节，我们检测了敲除组与对照组小鼠骨髓中DC发育MDP、CDP、pre-DC等各阶段的细胞数，以及脾脏中成熟DC各亚群细胞频率，发现二者并无显著差异，提示TCF-1和LEF-1调控的是DC参与免疫应答的功能过程而非其发育分化过程。为明确是否存在特异DC亚群启动TFH分化，我们进一步构建了C57-TCF-1 reporter报告基因小鼠，精确圈定了启动TFH分化的特异DC亚群，其表面标志为CD11chiMHC-II+CD8α-CD24lo Dectin-1+。为明确TCF-1和LEF-1调控的分子机制，依然利用病毒感染模型，我们发现这群DC中共刺激分子ICOSL、OX40L和趋化因子受体CXCR5，以及细胞因子IL-12、IL-21表达均受到TCF-1和LEF-1的调控。下游信号通路分析显示，敲除TCF-1和LEF-1影响了目标DC细胞群中非经典NF-kB信号的传递。通过本项目的研究，我们证实转录因子TCF-1和LEF-1在DC细胞启动TFH细胞分化过程中起关键作用，并初步明确其调控的具体分子机制，与此同时，我们找到了启动TFH分化的特异DC群体。这些结果丰富了我们对于B细胞产生高亲和力抗体和记忆应答机制的认知，同时也为相关疫苗设计提供理论依据和潜在靶点。

项目成果

期刊论文数量（3）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Liver X receptor beta is required for the survival of single-positive thymocytes by regulating IL-7R alpha expression
肝脏 X 受体 β 通过调节 IL-7R α 表达来维持单阳性胸腺细胞的存活
  • DOI：
    10.1038/s41423-020-00546-y
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    Cellular and Molecular Immunology
  • 影响因子：
    24.1
  • 作者：
    Huang Huang;Wu Xiaoping;Meng Dongwei;Feng Yizhou;Zhou Lan;Liu Zhenyu;Tang Shupei;Li Xueqin;Cao Yi;He Haiyang;Xie Zhunyi;Zhang Jingbo;Chen Yongwen;Zhao Tingting;Wu Yuzhang;Zhou Xinyuan
  • 通讯作者：
    Zhou Xinyuan
Ceria nanoparticles promoted the cytotoxic activity of CD8+ T cells by activating NF-κB signaling
二氧化铈纳米颗粒通过激活 NF-kappa B 信号传导促进 CD8( ) T 细胞的细胞毒活性
  • DOI：
    10.1039/c9bm00113a
  • 发表时间：
    2019-06-01
  • 期刊：
    BIOMATERIALS SCIENCE
  • 影响因子：
    6.6
  • 作者：
    Tang, Shupei;Zhou, Lan;Zhou, Xinyuan
  • 通讯作者：
    Zhou, Xinyuan

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其他文献

新型示踪MHC-I类分子方法的建立
  • DOI：
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  • 发表时间：
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  • 期刊：
    免疫学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    李志海;万瑛;林治华;邹丽云;熊锐华;张晋宇;李景怡;谢谆怡;秦瑶;李青;赵奇
  • 通讯作者：
    赵奇

其他文献

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Rab33a调节树突状细胞RIG-I-IFN-I信号通路的机制
  • 批准号：
    31000631
  • 批准年份：
    2010
  • 资助金额：
    22.0 万元
  • 项目类别：
    青年科学基金项目

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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