大气细颗粒物及其组分的心肺健康危害机制研究

Fine particulate matter (PM2.5) has a complex chemical composition and the biological mechanisms responsible for its human health hazards remain unclear. The objective of this project is to explore the biological mechanisms of the cardiopulmonary effects of ambient fine particulate matter and its constituents in China by synthesizing evidence of molecular epidemiology, inhalation toxicology and in-vivo experiments. This project comprise of 3 sub-studies. First, we will conduct a molecular epidemiological study among three typical urban subgroups: healthy residents, chronic obstructive pulmonary disease (COPD) patients and atherosclerosis (AS) patients. Using a panel design, we will measure indicators of cardiopulmonary functions, cytokines, DNA methylation, microRNA and metabolome. Second, we will perform a toxicological study based on normal rats, the COPD rat model and the AS rat model in a dynamic inhalation exposure system. After an acute and chronic natural inhalation of PM2.5, we will measure the levels of cytokines, DNA methylation, microRNAs and intracellular signaling proteins, and detect the changes in cardiovascular tissues. Third, we will conduct in-vivo experiments using human bronchial epithelial cells and vascular endothelial cells, in which the levels of cytokines, DNA methylation, microRNA and intracellular signaling proteins will be measured. Overall, the above evidence will be synthesized to explore the biological pathway of “PM2.5 and its constituents→DNA methylation and microRNA→intracellular signaling proteins, cytokines and metabolites→indicators of cardiopulmonary tissues and functions”.

细颗粒物（PM2.5）组分复杂，其人群健康危害机制仍不清楚。本项目拟结合分子流行病学、吸入毒理学和体外实验的证据，深入探索我国PM2.5及组分的心肺健康危害机制。本项目拟开展下列研究：（1）选择我国典型城市社区中健康人、慢性阻塞性肺病（COPD）病人、动脉粥样硬化（AS）病人的群组开展分子流行病学研究，采用定群研究设计，测量心肺功能指标、细胞因子、DNA甲基化、miRNA和代谢组。（2）选择正常大鼠、COPD和AS大鼠模型，基于动式吸入染毒装置进行急慢性染毒，检测心肺系统微结构，以及血液和肺泡灌洗液中的细胞因子、DNA甲基化、miRNA和胞内信号传导蛋白。（3）选择人支气管上皮和血管内皮细胞开展体外染毒试验，测量细胞因子、DNA甲基化、miRNA和胞内信号传导蛋白。综上，评估“PM2.5及组分→DNA甲基化、miRNA→信号传导蛋白、细胞因子、代谢物→心肺结构/功能指标”之间的致病通路。

细颗粒物（PM2.5）组分复杂，其人群健康危害机制仍不清楚。本项目结合流行病学与毒理学研究，探索大气PM2.5及其组分的心肺健康危害及其机制。本项目首次拟合了具有全球代表性的PM2.5暴露与居民死亡的暴露反应关系曲线，证实了大气PM2.5污染对健康影响不存在明显的阈值。在我国272个主要城市完成了发展中国家最大规模的大气污染与死亡关系的调查，在低于当前国家环境空气质量标准时，仍然观察到了PM2.5对我国居民造成的显著死亡风险。采用纵向定群研究设计，开展了PM2.5个体暴露的系列观察性流行病学研究，阐明了PM2.5对人体心肺系统亚临床指标的影响，揭示了关键基因甲基化水平改变在其中的中介作用，识别了影响心肺健康的关键组分。开展随机双盲交叉的干预研究，探索PM2.5对人体代谢谱的影响，提出下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴在PM2.5健康影响中的作用。发现膳食补充鱼油可干预PM2.5对心血管系统的健康危害。采用动式染毒系统对小鼠进行PM2.5暴露，观察了大气PM2.5暴露对动脉粥样硬化（AS）发生发展的影响，探索了NLRP3炎症小体信号通路在大气PM2.5致AS发生发展中的作用机制。通过采用急性器官滴注与长期PM2.5暴露染毒小鼠，表明长期或短期的PM2.5暴露均会引起HPA轴的激活，HPA轴介导了PM2.5引起的肺部炎症反应。通过对细胞染毒实验，说明NLRP3炎症小体的激活可能在PM2.5所致炎症反应以及氧化应激的发生发展的中起着重要作用。本项目在N Engl J Med、Circulation、JACC、Am J Resp Crit Care Med等高水平期刊发表论文35篇，获得NEJM年度最佳论文、ESI热点和高引论文、中国医学重大进展、中国百篇最具影响国际学术论文等。本项目研究成果可为支撑我国的大气污染防治和环境健康管理提供本土科学依据。

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