阻断Ca2+介导的PAR-2信号通路抗特应性皮炎慢性瘙痒的新靶点研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81173130
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    14.0万
  • 负责人：
    胡晋红
  • 依托单位：
    中国人民解放军第二军医大学
  • 学科分类：
    H3511.临床药理
  • 结题年份：
    2012
  • 批准年份：
    2011
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2012-01-01 至2012-12-31

项目摘要

研究证实角质形成细胞（KC）蛋白酶活化受体-2（PAR-2）在慢性瘙痒性疾病（如特应性皮炎）发病中起重要作用。鉴于PAR-2激活后的信号转导须由细胞内Ca2+介导，通过影响细胞内的Ca2+水平是否可干扰PAR-2信号转导，进而抑制其导致的瘙痒？已有报道KC细胞存在L型钙通道，二氢吡啶类药物可阻断此通道降低细胞内Ca2+水平。前期研究已成功构建了小鼠慢性瘙痒模型，并检测到PAR-2 在模型小鼠皮肤KC中高表达。今后拟在建立稳定表达PAR-2的HaCaT细胞株的基础上，采用二氢吡啶类药物阻断L型钙通道，观察KC细胞内Ca2+水平变化对PAR-2信号转导的影响；在小鼠瘙痒模型上通过皮肤局部应用二氢吡啶类药物，观察其对PAR-2活化导致瘙痒的抑制作用。期望通过以上研究明确Ca2+水平、PAR-2活化后的信号转导及小鼠慢性瘙痒之间的关系，为特应性皮炎等慢性瘙痒疾病的临床治疗提供理论基础。

结项摘要

既往研究证实角质形成细胞的蛋白酶活化受体-2（PAR-2）在慢性瘙痒性疾病（如特应性皮炎）发病中起重要作用。PAR-2激活后的信号转导须由细胞内Ca2+介导。本研究目的是通过阻断细胞内的Ca2+水平升高，观察是否可干扰PAR-2的信号转导。我们在HaCaT细胞和高表达PAR-2 的HEK293细胞上，使用Fluo-8荧光标记检测技术，对比研究了L型钙通道阻滞剂硝苯地平，维拉帕米和IP3阻断剂低分子肝素对SLIGRL-NH2激活PAR-2受体后的细胞内钙水平的影响；并以此为基础进一步使用SBC人16K基因表达谱cDNA芯片研究了低分子肝素对SLIGRL-NH2激活PAR-2受体后的信号转导的影响。主要研究结论如下：.1.SLIGRL-NH2对HaCaT 和 HEK293细胞都表现出了剂量依赖性的刺激钙流释放效应；同时HEK293细胞的PAR-2受体表达水平要高于HaCaT细胞；.2.SLIGRL-NH2在HaCaT 细胞上诱导的钙流释放效应可以被低分子肝素绝大部分阻断；.3.SLIGRL-NH2在HEK293细胞上诱导的钙流释放效应可以被低分子肝素显著阻断；.4. L型钙通道阻滞剂硝苯地平和维拉帕米对SLIGRL-NH2 诱导的钙流释放在两种细胞上均无阻断效应—说明L型钙通道在PAR-2受体激活后的钙流释放过程中不起主导作用；.5.SLIGRL-NH2激活PAR-2后可引起HaCaT细胞内MAPK信号转导路径的激活；.6.低分子肝素可以阻断或者减弱PAR-2激活引起的MAPK路径信号转导。.此阶段的研究发现低分子肝素可以阻断大部分PAR-2激活后细胞内钙水平的上升和MAPK路径信号转导。说明低分子肝素存在抑制PAR-2激活后引起的生理病理效应的可能性。同时，我们的研究也排除了L型钙通道阻滞剂存在此方面效应的可能性。至于低分子肝素能否在体阻断PAR-2激活后的生理效应，如瘙痒，仍需要进一步深入和系统研究。

项目成果

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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