非HLA区域拷贝数变异与AS易感性及疾病进展的分子机制研究

Ankylosing Spondylitis (AS) is a common and highly heritable arthropathy, genetics play a key role. As a complex polygenic disease, single nucleotide polymorphisms (SNP) association studies have made significant progress, but the heritability is poorly understood. The previous studies showed that copy number variation (CNV) could explain over 20% in the observed gene expression,and independent of SNP. So CNV has become a hotspot of genetic epidemiology in complex diseases. This study using case-control and family association study design, combined with the achievements of human genome CNVs and our preliminary experimental results,use AccuCopyTM detection technology,First,CNV in non-HLA region (1q21-23，1q32, 2p15, 2q13，2q31, 8p23，9q33-34，16p13, 17q21，19q13.42) was screened by AccuCopyTM assay in 200 patients and 200 matched controls who were selected randomly and suspicious CNV was verified. Then, the results were performed respectively in a case-control cohort consisting of 1200 unrelated AS (600 acute, 600 stable) and 1200 age- and gender-matched health controls, and the phenomenon of CNV isolated with phenotypes was studied in 100 nuclear pedigreesand compare the differences of index of BASDAI ，BASFI and the serum immunoglobulin levels in different types of CNV.This study can contribute to enhance a comprehensive understanding of the pathogenesis and disease progression of AS molecular mechanisms and provide new perspective.

强直性脊柱炎（AS）是一种遗传占主导的多基因病，SNP研究已取得重大进展，但不能充分阐明AS的遗传度；研究显示拷贝数变异能够解释基因表达中总遗传度 20%以上，且独立于SNP,因此CNV关联研究成为热点；本研究用病例对照和家系关联设计，结合人类基因组CNVs成果及前期预实验结果，用AccuCopyTM检测技术，先对随机选择的200例患者和匹配200例对照的非HLA区域（1q21-23，1q32, 2p15, 2q13，2q31, 8p23，9q33-34，16p13, 17q21，19q13.42）进行CNV筛查，可疑测序验证，后在1200个患者（包括600例急性期和600例稳定期）和正常对照1200人（与患者年龄、性别成组匹配）的大样本人群和100个核心家系中独立验证,并比较不同类型CNV与疾病活动度和功能指数及血浆免疫球蛋白水平的差异,为全面认识AS发生、疾病进展分子机制提供新视野。

强直性脊柱炎（AS）是一种遗传占主导的多基因病，SNP研究已取得重大进展，但不能充分阐明AS的遗传度；研究显示拷贝数变异能够解释基因表达中总遗传度 20%以上，且独立于SNP,因此CNV关联研究成为热点；本研究采用病例对照设计，结合人类基因组CNVs成果及前期预实验结果，用AccuCopyTM多重基因拷贝数检测技术，先对随机选择的200例患者和匹配200例对照的非HLA区域（1q21-23，1q32, 2p15, 2q13，2q31, 8p23，9q33-34，16p13, 17q21，19q13.42）进行CNV筛查，可疑测序验证，后在大样本AS患者（包括600多例AS患者）和600多例正常对照人（与患者年龄、性别成组匹配）的大样本人群中独立验证，并对可能的基因和环境交互作用进行分析,研究结果显示TLR7基因、IL22基因、DEFB4基因以及FCGR3A 和FCGR3B基因的拷贝数变异（CNV）与AS易感性有关，且与疾病活动度有关，而DEFB103基因的CNV可能与中国汉族AS患者发病风险无关，吸烟、饮酒，食肉情况和水果食用情况可能与TLR7基因的CNV共同影响AS的发病，比较不同类型CNV与疾病活动度和功能指数及差异。另外本项目还采用SNPscanTM法对1360例研究对象的P2X7R基因、TNFAIP3基因和TNIP1基因、FUT2基因和FUT3基因、GPR65基因、Wnt/β-catenin相关基因（DKK1, LRP5, LRP6, 和 SOST）进行基因分型。研究发现P2X7R、TNFAIP3、TNIP1、GPR65基因可能与AS遗传易感性有关，采用多因子降维法研究了基因与基因间的高阶交互作用，使用单纯病例研究设计和单因素Logistic回归分析进行Wnt/β-catenin基因与环境危险因素的交互作用评价，结果显示DKK1（rs1569198）多态性与女性人群AS遗传易感性的关联，发现了该通路存在基因-基因的交互作用。用MethylTargetTM法在99例AS和99例HC中检测IRF8和IL12B基因启动子甲基化水平，并用qRT-PCR法检测20例AS和20例HC的mRNA表达水平，结果显示IRF8基因启动子区域高甲基化下调mRNA水平，IL-12B基因启动子高甲基化水平与疾病进展有关。上述结果为全面认识AS发生、疾病进展分子机制提供新视野。

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