甲状腺癌中MAPK信号通路介导的表观遗传学改变及其调控机制

结题报告

项目介绍

AI项目解读

基本信息

批准号：
81171969
项目类别：
面上项目
资助金额：
60.0万
负责人：
侯鹏
依托单位：
西安交通大学
学科分类：
H1804.肿瘤遗传与进化
结题年份：
2015
批准年份：
2011
项目状态：
已结题
起止时间：
2012-01-01 至2015-12-31

项目参与者：
周文旭；吴晓燕；杨琪；浮姣；叶枫；石静；崔波；陈谱；
关键词：
甲状腺癌分子标记 MAPK信号通路表观遗传学

项目摘要

甲状腺癌在内分泌和头颈部恶性肿瘤中的发生率均为第一位，约占所有人类恶性肿瘤的1%，主要包括乳头状甲状腺癌（PTC）、滤泡状甲状腺癌（FTC）、未分化甲状腺癌（ATC）及甲状腺髓样癌（MTC）。几个异常的信号通路与甲状腺癌的发生发展密切相关，特别是MAPK信号通路。该通路是甲状腺癌发生发展的主要动力，在肿瘤细胞增值与分化过程中发挥了重要的作用。DNA甲基化可沉默基因转录，组蛋白共价修饰的动态变化可以影响信号通路中相关基因的表达。DNA甲基化与组蛋白的共价修饰都是表观遗传修饰的方式，有可能参与调节MAPK信号通路中蛋白激酶的表达与活性。反之，该通路异常激活也可以影响DNA甲基化和组蛋白的共价修饰。本项目旨在利用高通量方法在基因组范围内筛选并鉴定MAPK信号通路在甲状腺癌中介导的表观遗传学改变，为治疗该肿瘤提供可靠的分子机制和有效的治疗靶点。

结项摘要

甲状腺癌是内分泌系统最常见的恶性肿瘤，近年来发生率逐年增加，目前已经是女性第五大恶性肿瘤。一些重要的信号通路的异常改变与甲状腺癌的发生密切相关，特别是MAPK信号通路。一些遗传学改变如BRAFV600E突变可以激活MAPK信号通路参与甲状腺癌的发生。除了遗传学改变，表观遗传学改变也在甲状腺癌的发生中发挥重要的作用，包括DNA甲基化和组蛋白修饰如组蛋白甲基化。表观遗传学修饰可通过调控信号通路中相关基因的表达，调节MAPK信号通路的活性，参与甲状腺癌的发生。反之，该通路异常激活也可以影响DNA甲基化和组蛋白的共价修饰。我们前期研究显示BRAFV600E突变在基因组范围内通过改变DNA甲基化状态来调控肿瘤相关基因的表达，进而参与甲状腺癌的发生。本项目利用ChIP-Seq和表达谱芯片技术证实BRAFV600E突变也可以在基因组范围内通过调控组蛋白甲基化水平如H3K27me3水平影响肿瘤相关基因的表达，进而参与甲状腺癌的发生。我们的结果显示，BRAFV600E突变通过上调其靶基因c-Myc的表达来影响PRC2复合物进而调控H3K27me3水平。我们的研究证实c-Myc可通过两种不同方式来调控PRC2复合物如Suz12和Jarid2的表达：1）c-Myc通过抑制一些microRNAs的表达，而这些microRNAs可直接靶向这些PRC2复合物；2）c-Myc也可以结合到PRC2复合物的启动子来直接调控其表达。我们利用特异性抑制剂及siRNA抑制NIH3T3及甲状腺癌细胞中c-Myc的表达可下调PRC2复合物如Suz12和Jarid2的表达，进而降低H3K27me3的水平。重要的是，我们利用MEK和RAF抑制剂在BRAFV600E基因突变驱动的甲状腺癌小鼠中抑制MAPK信号通路的活性进一步证实BRAFV600E突变可通过c-Myc来调控PRC2复合物的表达，进而调控肿瘤相关基因的表达。最后，我们也证实BRAFV600E突变通过磷酸化Erk促进其进入核，磷酸化的Erk一旦进入细胞核可以结合到某些基因的特定区域（富含GA或GC），并磷酸化RNA聚合酶II使其失活；同时，也可以招募PRC2复合物，进而导致肿瘤相关基因沉默。. 在该基金的资助下，申请人以通讯作者发表SCI论文8篇，影响因子总计39.43。