基于分块量子化学方法的生物大分子在溶液中的自由能精确计算与核磁共振谱的模拟

An electrostatically embedded generalized molecular fractionation with conjugate caps (EE-GMFCC) method is developed for efficient linear-scaling quantum mechanical (QM) calculation of protein energy. The EE-GMFCC approach has been applied for proteins at the levels of Hartree-Fock (HF)，density functional theory (DFT) and second-order many-body perturbation theory (MP2), showing only a few kcal/mol deviation from the corresponding full system result. The EE-GMFCC method is linear-scaling with a low prefactor and trivially parallel. The EE-GMFCC method will be employed to following applications: 1) By combining with the polarizable continuum solvation model (PCM), calculate the solvation energy of protein in solution. 2) Derive the analytical atomic gradient for proteins based on the EE-GMFCC potential. Optimize the geometry of protein and calculate the thermodynamic properties of proteins. 3) Calculate the protein-ligand binding free energy in solution based on the EE-GMFCC approach and verify the importance of the electronic polarization effect and wavefunction distortion energy for protein-ligand binding systems in solution, which are ignored by traditional molecular force field. 4) Simulate the nuclear magnetic resonance (NMR) spectra of proteins based on the AF-QM/MM (Automated fragmentation-quantum mechanics/molecular mechanics) method (including NMR chemical shift, NMR chemical shift anisotropy and spin-spin coupling constant).

用量子力学的方法描述蛋白内的化学相互作用无疑是最为精确的。笔者着力发展了EE-GMFCC（静电场作用下推广的带共轭帽的分子碎片化方法）分块量子化学计算方法，能够精确计算出蛋白质大分子在真空中的电子结构，这个方法是完全线性标度的，并且高度并行化。本项目在继承以前工作的基础上，重点开展以下四方面的工作:1)发展EE-GMFCC与溶剂化效应（PCM模型）相结合的方法以精确的全量子计算生物大分子的溶解能。2）在EE-GMFCC方法所计算的蛋白质电子结构势能面的基础上，推导出解析的能量梯度从而优化蛋白的结构，并运用分块的全量子化学方法计算蛋白的热力学性质。3）用全量子的方法计算蛋白-药物分子相互作用体系在溶液中的结合自由能。挖掘在传统分子力场方法下被忽略的静电极化效应和电子结构的重排能。4）运用自动分块的全量子化学方法AF-QM/MM来模拟生物大分子在溶液中的核磁共振谱。

将从头计算的量子化学方法应用到大分子体系一直是国际研究的热点问题，传统理论方法的障碍在于计算的标度问题，因为从头计算方法的计算量随着体系的增大呈N次方增长。在过去的十年内，基于化学作用局域性原理提出来的分块量子化学方法可以有效的将量子化学计算达到线性标度。通过本项目，我们着力发展了两个分块量子化学方法：EE-GMFCC（electrostatically embedded generalized molecular fractionation with conjugate caps，静电场作用下推广的带共轭帽的分子碎片化方法）和AF-QM/MM（Automated fragmentation-quantum mechanics/molecular mechanics，自动分块的量子力学与经典力学结合方法）。EE-GMFCC方法能够精确计算蛋白质和核糖核酸大分子在真空和液相下的电子结构和总能量，AF-QM/MM方法可以精确计算生物大分子的核磁共振（NMR）化学位移。这两个方法是完全线性标度的，并且高度并行化。本项目主要完成了以下四个方面的工作: 1）在EE-GMFCC方法得到的蛋白质总能量的基础上，推导出了解析的能量梯度从而优化了蛋白的结构，并推导出近似的能量二阶导数，从而精确模拟蛋白的红外和拉曼光谱，以及热力学性质。2)发展了EE-GMFCC与溶剂化模型相结合的方法以精确的全量子计算生物大分子的溶解能，从而在全量子水平上精确计算了蛋白与配体分子相互作用体系在溶液中的结合自由能。3）通过对能量解析导数的推导，以及与分子模拟技术的有机结合，实现了生物大分子的从头算动力学模拟，从而精确模拟生物大分子体系的动态结构与性质。从而突破了现有依赖于经验分子力场进行生物大分子动力学模拟的局限，从本质上提高了大分子体系动态模拟的精度。4）发展了自动分块的全量子化学方法AF-QM/MM精确模拟了生物大分子在溶液中的核磁共振波谱，并且我们与David Case教授合作将AF-QM/MM程序整合于国际知名的NMR化学位移计算软件SHIFTS中，供全球实验人员使用。我们还有效的通过AF-QM/MM方法自动检测到Pin1 WW domain NMR结构存在的问题，并通过分子模拟技术对错误的蛋白质结构进行了进一步的优化，提高了蛋白质NMR三维结构的精度。

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