胞内外阶梯式触发的钙磷复合脂质药物基因共递送系统对三阴性乳腺癌的治疗研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81502692
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    18.5万
  • 负责人：
    沈鸣
  • 依托单位：
    上海交通大学
  • 学科分类：
    H1820.肿瘤综合治疗
  • 结题年份：
    2018
  • 批准年份：
    2015
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2016-01-01 至2018-12-31

项目摘要

The project aims to resolve recurrence, metastasis and drug resistance of triple negative breast cancer, as well as the “PEG dilemma” in long-circulating nano-drug delivery system. A PTX-miR-124 co-delivery nano system of multi-level tumor targeting and anti-tumor capability was designed. A material of mPEG-Hydrazone bond-HA- Disulfide bond-Phospholipids was designed and synthesized. The material was prepared into stepped cleavable long-circulating calcium phosphate composed lipid delivery system response to tumor microenvironment loading PTX in the lipid layer and miR-124 composed with calcium phosphate by electric charge..The NPs depends on the long-circulating capacity of PEG and stabilizing effect of calcium phosphate in the cycle. The hydrazone bond is broken and PEG layer get off in the acidic environment after the NPs get into tumor tissue through EPR effect. Oligo-HA is exposed to target to CD44 on the surface of tumor cells and mediated endocytosis. The disulfide bond is broken by the glutathione in tumor cells and oligo-HA is released to bind with resistance-associated proteins antagonizing endogenous HA. The oligo-HA also increases tumor cell adhesion and inhibits metastasis. At last, the calcium phosphate composed lipid NPs collapse, releasing PTX and miR-124 to produce synergistic antitumor effect.
针对三阴性乳腺癌易耐药和术后复发、转移的现状，本项目设计一种胞内外阶梯式触发的药物基因共载系统，多机制联合作用提高纳米制剂的靶向性，抑制肿瘤生长和转移。合成mPEG-腙键-透明质酸(HA)-二硫键-磷脂，制备长循环脂质体，包裹抗肿瘤药物紫杉醇(PTX)；同时钙磷与miR-124静电结合，包裹在脂质体内，形成钙磷复合的可裂解长循环脂质给药系统。.给药系统在血循环中依赖于PEG的长循环效应和钙磷对脂质体的稳定作用；到达肿瘤部位时，经由EPR效应进入肿瘤部位，在酸性环境下腙键断裂，PEG脱落，克服PEG的摄取抑制缺点；暴露出的寡聚HA靶向于肿瘤细胞表面的CD44而被摄取；在肿瘤细胞内谷胱甘肽的作用下，二硫键断裂，寡聚HA脱落，拮抗内源性HA，与耐药相关蛋白结合从而克服耐药性；并增加肿瘤细胞粘附性，抑制其转移；钙磷复合脂质纳米粒在溶酶体内解离，释放出PTX和miR-124，发挥抗肿瘤协同作用。

结项摘要

本项目利用肿瘤微环境特点设计一种胞内外阶梯式触发的CaP复合的脂质纳米系统，共载PTX和miR-124，协同发挥抗肿瘤作用。共得到了mPEG-HA 比例1:1、2:1、4:1的三种mPEG-HA-PC材料。经pH和谷胱甘肽敏感性、抑制肿瘤细胞侵袭迁移能力和安全性筛选，选择mPEG-HA 2:1的mPEG-HA-PC作为功能性载体材料制备纳米系统。.经正交设计和单因素实验，确定了共载PTX和miR-124的CaP复合脂质纳米系统的最佳制备工艺，并对纳米系统进行了表征。.共载PTX和miR-124的CaP复合脂质纳米粒能够增加MDA-MB-231细胞对PTX和miR-124的摄取；抑制其侵袭和迁移能力；并能够直接抑制MDA-MB-231细胞的生长。.分别建立了人乳腺癌MDA-MB-231细胞的裸鼠皮下瘤和非转移瘤模型，分别进行了药效试验。共载PTX和miR-124的CaP复合脂质纳米粒能够抑制MDA-MB-231细胞裸鼠皮下移植瘤的生长，并对正常组织器官无明显毒性，效果强于PTX和miR-124溶液以及对应的单载纳米粒；能够抑制MDA-MB-231细胞在裸鼠体内的肺转移，并抑制转移灶的生长，促进其凋亡，对正常肺组织无明显毒性，侧面证实了其肿瘤靶向性；并对重要器官心、脾、肾无明显毒性。.共载PTX和miR-124的CaP复合脂质纳米粒可下调caspase3/9、PARP和AKT蛋白的表达，对BCL-1和2的表达影响相反；上调BECN1、BCL、CDK4、Ets-1、Snail-2基因，提示其通过PARP/AKT通路抑制肿瘤细胞的生长的侵袭；促进细胞凋亡；并可能与自噬有关。.PTX和miR-124之间具有协同作用，并且部分蛋白和基因的表达差异在PTX和miR-124经复合纳米粒包载后效果显著提高，提示纳米系统通过PTX、miR-124和mPEG-HA-PC三方的共同作用发挥抗肿瘤效果，可为临床治疗提供新的思路。

项目成果

期刊论文数量（8）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（1）
Thermo-sensitive composite hydrogels based on poloxamer 407 and alginate and their therapeutic effect in embolization in rabbit VX2 liver tumors.
泊洛沙姆407与海藻酸盐热敏复合水凝胶及其栓塞兔VX2肝肿瘤的疗效
  • DOI：
    10.18632/oncotarget.11789
  • 发表时间：
    2016-11-08
  • 期刊：
    Oncotarget
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Huang L;Shen M;Li R;Zhang X;Sun Y;Gao P;Fu H;Liu H;He Y;Du Y;Cao J;Duan Y
  • 通讯作者：
    Duan Y
Tumor Microenvironment-Response Calcium Phosphate Hybrid Nanoparticles Enhanced siRNAs Targeting Tumors In Vivo
肿瘤微环境响应磷酸钙混合纳米颗粒增强 siRNA 靶向体内肿瘤
  • DOI：
    10.1166/jbn.2018.2606
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    Journal of Biomedical Nanotechnology
  • 影响因子：
    2.9
  • 作者：
    Wu Zhihua;Chen Jianhua;Sun Ying;Zhao De;Shen Ming;Huang Lili;Xu Qing;Duan Yourong;Li Yaogang
  • 通讯作者：
    Li Yaogang
Biodegradable double-targeted PTX-mPEG-PLGA nanoparticles for ultrasound contrast enhanced imaging and antitumor therapy in vitro.
可生物降解的双靶向 PTX-mPEG-PLGA 纳米粒子用于体外超声对比增强成像和抗肿瘤治疗
  • DOI：
    10.18632/oncotarget.13243
  • 发表时间：
    2016-11-29
  • 期刊：
    Oncotarget
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Ma J;Shen M;Xu CS;Sun Y;Duan YR;Du LF
  • 通讯作者：
    Du LF
Thermoresponsive nanocomposite gel for local drug delivery to suppress the growth of glioma by inducing autophagy
用于局部药物递送的热响应纳米复合凝胶通过诱导自噬抑制神经胶质瘤的生长
  • DOI：
    10.1080/15548627.2017.1320634
  • 发表时间：
    2017-01-01
  • 期刊：
    AUTOPHAGY
  • 影响因子：
    13.3
  • 作者：
    Ding, Li;Wang, Qi;Duan, Yourong
  • 通讯作者：
    Duan, Yourong
Co-Delivery of Triptolide and Curcumin for Ovarian Cancer Targeting Therapy via mPEG-DPPE/CaP Nanoparticle
通过 mPEG-DPPE/CaP 纳米颗粒共同递送雷公藤甲素和姜黄素用于卵巢癌靶向治疗
  • DOI：
    10.1166/jbn.2018.2633
  • 发表时间：
    2018-10-01
  • 期刊：
    JOURNAL OF BIOMEDICAL NANOTECHNOLOGY
  • 影响因子：
    2.9
  • 作者：
    Liu, Lei;Xiong, Xiaoyuan;Duan, Yourong
  • 通讯作者：
    Duan, Yourong

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其他文献

In situ growth ofthree-dimensional grapheme coatings on arbitrary-shaped micro/nano materials andits mechanism studies
任意形状微纳材料上三维石墨烯涂层的原位生长及其机理研究
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    Carbon
  • 影响因子：
    10.9
  • 作者：
    张丽亚;张力;张娟;郝苇苇;沈鸣;郑洪河
  • 通讯作者：
    郑洪河
In Situ Transformed Solid Electrolyte Interphase by Implanting a 4-Vinylbenzoic Acid Nanolayer on the Natural Graphite Surface
通过在天然石墨表面植入 4-乙烯基苯甲酸纳米层原位转化固体电解质界面
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    ACS Applied Materials & Interfaces
  • 影响因子：
    9.5
  • 作者：
    衡帅;曹章;王艳;曲群婷;朱国斌;沈鸣;郑洪河
  • 通讯作者：
    郑洪河
日月轨道计算对TLE深空编目目标预报精度的影响
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2022
  • 期刊：
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  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    郭效忠;李佳威;沈鸣;高鹏骐;杨大陶;于欢欢;赵有
  • 通讯作者：
    赵有
载紫杉醇纳米诊疗体的制备及初步应用
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    上海交通大学学报(医学版)
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    马静;沈鸣;段友容;杜联芳
  • 通讯作者：
    杜联芳
利用新编依巴谷天体测量资料研究银河系运动
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    天文学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    沈鸣;张鸿
  • 通讯作者：
    张鸿

其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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