黄芪多糖抑制秀丽线虫多聚谷氨酰胺神经毒性的分子机理研究

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基本信息

  • 批准号：
    30973664
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    31.0万
  • 负责人：
    黄泽波
  • 依托单位：
    武汉大学
  • 学科分类：
    H3404.生物技术药物
  • 结题年份：
    2012
  • 批准年份：
    2009
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2010-01-01 至2012-12-31

项目摘要

前期结果表明，黄芪多糖不仅能抑制多聚谷氨酰胺(polyQ)在模式生物秀丽线虫体内的聚集及由聚集引起的神经毒性，还能延长多种亨廷顿等polyQ疾病秀丽线虫模型的平均寿命。本项目拟在此基础上，进一步以秀丽线虫为模型，探索黄芪多糖抑制polyQ毒性的分子机理。研究内容包括：通过体外及体内抗聚集和体内抗毒性试验鉴定黄芪多糖及其降解寡糖片段的活性；通过基因微阵分析得到黄芪活性多糖及寡糖作用的基因差异表达图谱，并用实时定量PCR进一步量化以获得黄芪多糖及寡糖作用于polyQ疾病的效应基因集；通过秀丽线虫信号转导模型比较分析黄芪活性多糖及寡糖作用的主要信号途径；采用专一性抑制剂和RNAi技术，结合免疫印迹、实时定量PCR、行为学等手段，进一步阐释主要信号途径与polyQ聚集及毒性的信号转导和基因调控机制。本项目将为开发黄芪多糖作为神经退行性疾病潜在药物提供理论基础，并为多糖类药物结构与功能关系的研究和功

结项摘要

本项目以模式生物秀丽线虫为模型，探索了黄芪多糖抑制多聚谷氨酰胺（polyQ）聚集及聚集毒性的分子机理，已按计划完成研究任务。首先选择转基因秀丽线虫模型AM141，利用其体壁细胞中polyQ与黄色荧光蛋白相连的特点，通过观察荧光点数判断polyQ聚集状况。结果表明，黄芪多糖能明显减少polyQ聚集点的形成，从而证实其抑制polyQ在秀丽线虫体内聚集的作用。然后选择秀丽线虫ASH神经元polyQ毒性模型HA759，利用其ASH神经元随着个体发育和polyQ聚集而逐渐死亡的特点，通过与polyQ相连的绿色荧光蛋白判断ASH存活率。结果显示，黄芪多糖能显著抑制由polyQ聚集导致的ASH神经元死亡，从而证明其缓解polyQ聚集神经毒性的作用。寿命实验表明，黄芪多糖不仅能延长polyQ模型也能延长野生型秀丽线虫的寿命。基因微阵结果揭示，黄芪多糖对秀丽线虫中223个基因有上调而对176个基因有下调作用。在此基础上，选择与寿命调节、应激耐受和蛋白动态平衡相关的胰岛素信号通路（IIS）对黄芪多糖活性的分子机制做了进一步研究。利用IIS通路上、中、下游三个关键节点DAF-2/IGF-1R、AGE-1/PI3K和DAF-16/FOXO秀丽线虫突变模型进行的寿命实验显示，黄芪多糖能延长daf-2和age-1突变模型的寿命但不能延长daf-16突变模型的寿命，说明黄芪多糖的作用是非DAF-2和AGE-1依赖的但与DAF-16转录因子密切相关。利用实时荧光定量PCR方法对DAF-16下游部分基因进行的分析表明，黄芪多糖能显著上调野生型和polyQ模型秀丽线虫中scl-20基因的表达，但对daf-16突变模型的scl-20表达水平没有影响，说明黄芪多糖在DAF-16存在时可以对scl-20进行正常调节但在DAF-16缺失时无法进行该调节。此外，黄芪多糖对秀丽线虫DAF-16下游其它基因如dct-5、col-84、grd-4和spp-20也有不同程度的调控作用。利用上述polyQ神经毒性模型以及野生型和Aβ聚集毒性模型对黄芪寡糖进行的分析表明，本项目分离得到的黄芪寡糖OS1和OS2对秀丽线虫ASH神经元的保护作用不明显，但对三种秀丽线虫模型的平均寿命都有延长作用。本项目研究结果为开发黄芪活性多糖提供了理论基础，并为多糖类药物结构与功能关系的研究提供了秀丽线虫研究平台。

项目成果

期刊论文数量（6）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Ethanolic extract and water-soluble polysaccharide from Chaenomeles speciosa fruit modulate lipopolysaccharide-induced nitric oxide production in RAW264.7 macrophage cells
木瓜果实的乙醇提取物和水溶性多糖调节脂多糖诱导的 RAW264.7 巨噬细胞中一氧化氮的产生
  • DOI：
    10.1016/j.jep.2012.09.042
  • 发表时间：
    2012-11-21
  • 期刊：
    JOURNAL OF ETHNOPHARMACOLOGY
  • 影响因子：
    5.4
  • 作者：
    Zhu, Qing;Liao, Chaolin;Huang, Zebo
  • 通讯作者：
    Huang, Zebo
Inhibition of polyglutamine-mediated proteotoxicity by Astragalus membranaceus polysaccharide through the DAF-16/FOXO transcription factor in Caenorhabditis elegans
黄芪多糖通过 DAF-16/FOXO 转录因子抑制秀丽隐杆线虫中多聚谷氨酰胺介导的蛋白质毒性
  • DOI：
    10.1042/bj20110621
  • 发表时间：
    2012-01-01
  • 期刊：
    BIOCHEMICAL JOURNAL
  • 影响因子：
    4.1
  • 作者：
    Zhang, Hanrui;Pan, Ni;Huang, Zebo
  • 通讯作者：
    Huang, Zebo
Pilot-scale isolation of bioactive extracellular polymeric substances from cell-free media of mass microalgal cultures using tangential-flow ultrafiltration
使用切向流超滤从大量微藻培养物的无细胞培养基中中试规模分离生物活性细胞外聚合物
  • DOI：
    10.1016/j.procbio.2011.01.028
  • 发表时间：
    2011-05-01
  • 期刊：
    PROCESS BIOCHEMISTRY
  • 影响因子：
    4.4
  • 作者：
    Li, Haifeng;Li, Zhangwei;Huang, Zebo
  • 通讯作者：
    Huang, Zebo
Macromolecular and small-molecule modulation of intracellular A beta(42) aggregation and associated toxicity
细胞内 A beta(42) 聚集的大分子和小分子调节及相关毒性
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    Biochemical Journal
  • 影响因子：
    4.1
  • 作者：
    Sohini Chakrabortee;Zebo Huang;Yizhi Zheng;Alan Tunnacliffe;Yun Liu;Liao Zhang;Helena R. Matthews;Hanrui Zhang;Ni Pan;Chun-ru Cheng;Shu-hong Guan;De-an Guo
  • 通讯作者：
    De-an Guo

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黄芪多糖治疗神经系统疾病的作用及其机制研究进展
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  • 发表时间：
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  • 作者：
    向艳霞;肖凌云;张菊;黄泽波;胡明华;马方励;李海峰
  • 通讯作者：
    李海峰
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  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
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  • 作者：
    李海峰;肖凌云;张菊;王红雨;韩文静;黄泽波
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    黄泽波
天然药物抗氧化活性物质研究进展
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  • 发表时间：
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  • 作者：
    黄韵璇;李海峰;黄泽波
  • 通讯作者：
    黄泽波

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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