慢性病毒感染中TCF-1对CD8 T细胞耗竭的调控作用及机制研究

Chronic viral infection threat people’s health world widely. Due to continuous T cell stimulation combining with upregulated negative regulatory signals, the effector CD8 T cells generated in chronic viral infection could not get rest and finally step into exhaustion rather than form functional memory pool. However, the exhausted CD8 T cells are not inert. Despite the decreased functionality, exhausted CD8 T cells still retain crucial functions that limit viral replication and disease progression, yet the underline mechanism is still unknown. Our previous research suggested that TCF-1 may play a vital role in modulating CD8 T cell exhaustion in chronic viral infection. In this project, we will use mice LCMV-Cl13 model combined with HIV infected samples to illuminate the regulatory function and mechanism of TCF-1 in CD8 T cell exhaustion during chronic viral infection. This research will help us to get a more comprehensive understanding of the regulatory mechanism of CD8 T cell exhaustion and lay solid ground for the development of future immunotherapies to cure chronic viral infection.

慢性病毒感染是公共健康的重大威胁。慢性病毒感染通常造成CD8 T细胞功能耗竭，而不能清除病毒，是慢性病毒感染的彻底治愈的重要阻碍。然而耗竭的CD8 T细胞仍然能维持部分一定抗病毒作用，但具体机制并不清楚。我们前期研究发现TCF-1可能在慢性病毒感染中病毒特异性CD8 T 细胞数目维持及功能调控方面发挥重要的作用。本项目拟采用小鼠LCMV-Cl13慢性病毒感染模型结合HIV感染样本，全面阐明TCF-1对慢性病毒感染中耗竭的CD8 T细胞的调控作用，揭示其作用机制及下游靶点，并探索通过干预TCF-1对耗竭CD8 T细胞的调控从而改善耗竭细胞的功能，增强其抗病毒作用。明确TCF-1调控病毒特异性CD8 T细胞耗竭的具体机制，将有助于我们更深入的理解慢性病毒感染环境中CD8 T细胞耗竭的调控机制，为慢性病毒感染的免疫治疗提供更多的思路。

慢性病毒感染，如HIV，HBV，HCV感染等，作为难以完全治愈的传染性疾病严重威胁着人类健康。病毒特异性CD8 T细胞在机体抗病毒免疫过程中发挥重要的作用，但在慢性病毒感染中，CD8 T细胞会发生功能耗竭，逐渐丧失效应功能。然而，耗竭的CD8 T细胞仍然可以一定程度地控制病毒复制，并在维持病毒-机体的对峙状态中发挥重要的作用。目前，调控耗竭CD8 T细胞状态及功能的因子仍不完全明确。TCF-1（T cell factor-1）由Tcf-7转录表达，是WNT通路的效应分子，对T细胞的发育以及记忆性CD8 T细胞的形成非常重要。前期研究表明，在慢性病毒感染中TCF-1对病毒特异性CD8 T 细胞的数目维持及功能调控具有重要的作用。然而，TCF-1对慢性病毒感染中耗竭CD8 T细胞调控的作用和机制尚不明确。本项目拟采用经典的小鼠LCMV-Cl13慢性病毒感染模型结合HIV感染样本，全面阐明TCF-1对慢性病毒感染中耗竭的CD8 T细胞的调控作用，揭示其作用机制及下游靶点，并探索通过干预TCF-1来改善耗竭的CD8 T细胞的功能并增强其抗病毒作用的方法。.我们发现，一部分病毒特异性CD8 T细胞在慢性病毒感染期间持续表达TCF1。并且，TCF1表达水平与CD8 T细胞产生细胞因子能力呈正相关，与CD8 T细胞抑制受体表达呈负相关。使用Tcf7敲除小鼠和骨髓嵌合体，我们证明了在LCMV慢性感染期间，CD8 T细胞中TCF1的缺乏内源性导致细胞数量减少，减弱抗原特异性CD8 T细胞产生细胞因子的能力。同时，TCF1维持了耗竭CD8 T细胞独特的转录谱特征。TCF1表达的上调可以显著增加病毒特异性CD8 T细胞的数量，增强了它们产生细胞因子的能力。综上所述，我们发现TCF1在慢性病毒感染期间病毒特异性CD8 T细胞的维持及其效应功能中起着重要作用。我们推测TCF1可以作为一种潜在的治疗靶点，优化慢性病毒感染(如HIV)甚至肿瘤发生过程中的T细胞免疫反应。以上研究成果共发表SCI论文三篇。.

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