MiR-506诱导肿瘤相关巨噬细胞再极化抑制胰腺癌进展的机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    81702410
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    20.0万
  • 负责人：
    孙龙昊
  • 依托单位：
    天津医科大学
  • 学科分类：
    H1819.肿瘤生物治疗
  • 结题年份：
    2020
  • 批准年份：
    2017
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2018-01-01 至2020-12-31

项目摘要

Immunosuppression of tumor microenvironment is a critical feature of pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) and significantly contributes to its highly aggressive and rapid progressive characteristics. The infiltration of M2 (immunosuppressive type) tumor-associated macrophages (TAM) in tumor microenvironment is an important risk factor for the tumorigenesis, progression, metastasis and drug resistance of PDAC. In our previous research (published in Autophagy as the cover paper. IF: 9.1), we have found that miR-506 could not only induce autophagic cell death of pancreatic cancer cells but also decrease the ratio of M2/M1 TAM in PDAC microenvironment. MiR-506 exerts significantly immunoregulatory function but its associated mechanism was unclear. In this proposal, we will investigate: 1) The miR-506 expression in TAM, the proportion of TAM subsets and their correlation to the prognosis of PDAC patients; 2) Whether miR-506 affects the polarization of TAM in tumor microenvironment and inhibits the PDAC progression; 3) Whether miR-506 induces repolarization of M2 macrophage by directly targeting STAT3. This proposal will explore the expression and immune modulatory function of miR-506 in PDAC microenvironment, especially its impact on TAM polarization, and provide a new target for PDAC immunotherapy.
免疫抑制性肿瘤微环境是胰腺癌的重要特征，促进了其侵袭性高，进展迅速的临床特点。M2型(免疫抑制型)肿瘤相关巨噬细胞(TAM)在肿瘤微环境的浸润是胰腺癌发生、进展、转移和耐药的重要危险因素。申请人前期研究(第一作者发表于Autophagy, 封面文章, IF:9.1)发现：miR-506在诱导胰腺癌细胞自噬性死亡的同时，还可降低肿瘤微环境中M2/M1型TAM比例，具有免疫调节功能，但具体机制欠清。本项目拟在前期基础上：分析胰腺癌患者肿瘤组织TAM中MIR506表达，亚群比例变化与预后相关性；证实miR-506影响免疫微环境中TAM极化，抑制胰腺癌进展；进一步研究miR-506通过靶向STAT3诱导M2型巨噬细胞向M1型再极化的新机制。首次探索miR-506在胰腺癌免疫微环境特别是TAM极化过程中的表达变化和作用机制，为胰腺癌免疫治疗提供了新靶点。

结项摘要

胰腺癌侵袭性强，预后极差。肿瘤相关巨噬细胞主要为M2型巨噬细胞，具有强大的免疫抑制功能，在胰腺癌中发挥着重要的促肿瘤作用。MiR-506在多种恶性肿瘤中，通过多种途径发挥肿瘤抑制功能。在本研究中，我们推测miR-506可能通过诱导巨噬细胞再极化而发挥抗肿瘤作用。临床数据显示肿瘤组织低表达miR-506的胰腺癌患者预后更差，肿瘤微环境呈现免疫抑制性，特别是有更多的M2型肿瘤相关巨噬细胞浸润。小鼠模型显示miR-506可以抑制肿瘤进展并逆转其巨噬细胞依赖性的免疫抑制性肿瘤微环境。机制研究发现，miR-506可以通过直接靶向STAT3的方式诱导M2型巨噬细胞向M1型再极化。通过抑制或者基因下调STAT3表达也可获得同样的效果。MiR-506诱导再极化后的巨噬细胞可以降低小鼠肿瘤微环境中调节性T细胞浸润的比例，恢复被抑制的抗肿瘤T细胞免疫，还可增强抗PD1免疫治疗的功能。本研究将miR-506的抗肿瘤功能扩展至诱导巨噬细胞再极化，并且提示可将miR-506作为抗STAT3治疗应用于胰腺癌治疗。

项目成果

期刊论文数量（6）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（2）
专利数量（0）
信号转导和转录活化因子3在胰腺炎向胰腺癌转化过程中的桥梁作用
  • DOI：
    10.3760/cma.j.issn.1001-9030.2018.12.075
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    中华实验外科杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    杨健学;孙龙昊;章志翔
  • 通讯作者：
    章志翔
胰岛素样生长因子结合蛋白质2对胰腺癌免疫微环境的影响
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    中华肝胆外科杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    刘毓键;陈岩;梁晓宇;孙龙昊
  • 通讯作者：
    孙龙昊
胆囊异物取出一例
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    中华肝胆外科杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    孙龙昊;陈岩;吴焕焕;刘毓键;杨志强;梁晓宇
  • 通讯作者：
    梁晓宇
IGFBP2 promotes tumor progression by inducing alternative polarization of macrophages in pancreatic ductal adenocarcinoma through the STAT3 pathway.
IGFBP2通过STAT3途径诱导胰腺导管腺癌巨噬细胞交替极化，促进肿瘤进展
  • DOI：
    10.1016/j.canlet.2020.12.008
  • 发表时间：
    2021-03-01
  • 期刊：
    Cancer letters
  • 影响因子：
    9.7
  • 作者：
    Sun L;Zhang X;Song Q;Liu L;Forbes E;Tian W;Zhang Z;Kang Y;Wang H;Fleming JB;Pasche BC;Zhang W
  • 通讯作者：
    Zhang W
腹腔镜袖状胃切除术后并发格林巴利综合征1例报道
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    中华肥胖与代谢病电子杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    孙龙昊;陈岩;梁晓宇
  • 通讯作者：
    梁晓宇

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其他文献

甲胎蛋白抗原肽修饰的白细胞介素-15慢病毒表达载体的构建及鉴定
  • DOI：
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  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    中华实验外科杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    孙龙昊;李永元;何向辉;朱理玮
  • 通讯作者：
    朱理玮
肿瘤特异性T细胞受体转基因T细胞免疫治疗
  • DOI：
    10.3760/cma.j.issn.1001-9030.2014.11.103
  • 发表时间：
    2014-11
  • 期刊：
    中华实验外科杂志
  • 影响因子：
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  • 作者：
    孙龙昊;何向辉;刘彤;朱理玮
  • 通讯作者：
    朱理玮
胰十二指肠切除术中胰消化道重建方式对术后胰瘘发生的影响 The Comparation of Different Pancreaticoenteric Reconstructions Designed to Prevent Pancreatic Fistula after Pancreatoduodenectomy
不同胰肠重建术预防胰十二指肠切除术后胰瘘的比较
  • DOI：
    10.12677/hjs.2012.11001
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
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  • 作者：
    孙龙昊;何向辉;刘彤
  • 通讯作者：
    刘彤

其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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