磁力开关在脑胶质瘤纳米药物控释及治疗中增强杀灭脑胶质瘤的研究

The malignant brain tumor is gradually threatening people’s health. Among them, glioma is known as one of the horrible diseases due to its properties which are quick pathogenesis, non-easy detectable and very high death rate. How to realize an effective therapy of brain cancer is one of the key problems to be solved in the field of biomedical science. This project proposes a method towards magnetic composite nanoparticles with target molecules to control adsorption and release of anti-cancer drugs by magnetic switch. The magnetic induced mechanical force enhances chemotherapy effect to lead the death of glioma cells. The key point will be how to lead the magnetic nanocomposite to control adsorbing and releasing the anti-cancer drugs and induce the mechanical shear force for enhancing the death of glioma cells efficiently and safely. The specific details are: Firstly, magnetic nanoparticles and anti-cancer drugs are loaded by poly (lactic-co-glycolic acid) (PLGA). Secondly, the targeted polypeptide molecules Angiopep-2 are coupled with the co-loaded PLGA NPs. Thirdly, the external magnetic field control absorption and releasing anti-cancer drugs. Fourthly, the mechanical shear force and chemotherapy are cooperated for enhancing the death of glioma cells. This project will provide a safe, controllable and effective therapy for curing brain cancer, and will promote the fundamental research of glioma. In addition, this project will do lay a solid foundation for developing a novel, efficient and low side-effect drug or therapy of glioblastoma.

脑胶质瘤这种脑神经中枢恶性肿瘤以发病快、发现难、死亡率高逐渐威胁着人们的身体健康，实现对其有效治疗一直以来都是亟待解决的核心科学问题之一。本项目提出利用一种复合型磁性纳米靶向药物，通过磁力开关控制其药物释放，实现化疗和磁力机械杀伤共同作用，从而增强脑胶质瘤细胞死亡的方法。其研究思路为，利用聚乳酸-羟基乙酸共聚物共同包载磁响应能力强的磁性纳米粒子和抗癌药物阿霉素，并在外表面修饰脑胶质瘤靶向多肽分子Angiopep-2形成复合型磁性纳米靶向药物，提高药物递送准确性，通过外旋转磁场控制阿霉素释放，引导磁性纳米粒子机械运动产生旋转撕扯力，从而增强脑胶质瘤细胞的死亡，实现安全、可控、准确和高效地杀灭脑胶质瘤细胞的目标。该项目的有效实施，将为脑胶质瘤的治疗提供一种新途径，并能促进脑胶质瘤的基础研究，且有望为日后可控型抗肿瘤药物的研发和肿瘤的临床治疗打下坚实的基础。

该项目在国家自然科学基金委的支持下，围绕磁力开关在脑胶质瘤纳米药物控释及治疗中增强杀灭脑胶质瘤的课题，负责人完成了从材料制备到材料解析再到磁致机械力应用研究。首先，成功地制备了一系列锌掺杂铁氧磁性纳米材料，通过不同大小（4nm、7nm、10nm、30nm）和不同锌掺杂量（x=0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.8、1.0、1.2、1.5、2.0）系统性对比，阐明了该系列纳米材料结构与其磁性质之间的内在关系，并对其磁共振成像以及生物作用影响进行了深入探究。同时，申请人基于前期成功地制备了粒径分布均一、磁响应能力强、稳定性好的铁氧体：ZnxFe3-xO4系列纳米材料，本项目开发了一种新型高效治疗癌症的方法，取得了一些进展。本项目利用该系列铁氧体磁性材料中磁响应能力最好的Zn0.2Fe2.8O4纳米粒子合成了一种纳米复合药物，即将Zn0.2Fe2.8O4磁性纳米颗粒和抗癌药物阿霉素（DOX）共同搭载进聚乳酸-乙醇酸共聚物（PLGA）球中，通过外部磁力控制其内部化疗药物释放并使其产生磁致机械力，实现磁力-化疗双重杀灭肿瘤细胞的目的。此外，基于理论模型模拟计算出该系列铁氧体磁性纳米材料在不同磁场强度作用下产生的运动轨迹和冲击力大小，对比阐述了磁力大小对生物机体的影响规律，同时对肿瘤细胞的死亡机理进行了探究。该磁致机械力不仅可以破坏肿瘤细胞的细胞膜使其坏死，同时也能对其内部的溶酶体进行破坏，实现肿瘤细胞凋亡。该精确、无创、远程的治疗方式为克服肿瘤细胞耐药性、增强肿瘤杀伤提供了一种新途径，也为其他生物活动的机械刺激提供了新思路。此外，针对复杂结构磁性纳米材料Zn0.2Fe2.8O4化学合成法产量小、过程繁琐的不足，项目负责人自主研发了一种液相激光烧蚀绿色制备复纳米粒子的新方法，实现了纳米材料种类和结构定制化、制备过程自动化、产率批量化目标，为满足后续实验室乃至工业制备产量需求打下了坚实的基础，具有重要的社会意义和经济价值。.基于上述研究基础，项目负责人共发表9篇论文，攥写英文专著的1篇章节。相关原创技术和设备共申请8项发明专利，协助培养硕士研究生4名。

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