c-Abl调控的信号通路在主动脉夹层发病机制中的作用
项目介绍
AI项目解读
基本信息
- 批准号:81370416
- 项目类别:面上项目
- 资助金额:75.0万
- 负责人:
- 依托单位:
- 学科分类:H0215.主动脉疾病
- 结题年份:2017
- 批准年份:2013
- 项目状态:已结题
- 起止时间:2014-01-01 至2017-12-31
- 项目参与者:陈澍; 刘隽炜; 蔡杰; 洪昊; 王宏飞; 李华东; 刘涛; 刘刚;
- 关键词:
项目摘要
The pathogenesis of aortic dissection remains unclear. It was confirmed that vascular smooth muscle cells(VSMCs) can maintain the stability of the aortic wall, apoptosis and phenotypic transformation of VSMCs play an important role in pathogenesis of aortic dissection. Abelson tyrosine kinase (c-Abl) is involved in regulation of many signal pathway, including cytoskeleton,apoptosis, and phenotypic transformation. Our privious study found that (1) Arterial blood pressure in Abl knockout mice was lower than that in wild type mice, the undrerlying mechanism was that the tone of blood vessel was regulated by reducing the phosphorylation of CAS protein and expression of focal adhesion associated proteins; (2) The expression of c-Abl and apoptosis related proteins increased in the sample of patients with aortic dissection;(3)AngⅡ-induced VSMC apoptosis and aortic dissection can be restrained by c-Abl inhibitor STI571. This study is to observe effect of c-Abl activation on VSMCs apoptosis and phenotypic transformation, and modulation of JAK/STAT,JNK and p8MAPK signal pathway by over-expression, gene silencing and inhibitor of c-Abl in vitro; and to investigate molecular mechanism of c-Abl involved in pathogenesis of aortic dissection with Abl-/- mice in vivo, providing a new strategy for prevention and treatment of aortic dissection.
主动脉夹层发病机制仍不清楚。已证实,血管平滑肌细胞(VSMC)可维持主动脉壁稳定性,VSMC凋亡和表型转化在主动脉夹层发病机制中具有重要作用。c-Abl调控多条信号通路转导,包括细胞骨架、凋亡、表型转化等。我们前期研究发现:(1)Abl基因敲除小鼠的尾动脉血压低于同种系野生型小鼠,其机制是通过减少CAS蛋白磷酸化和黏着斑相关支架蛋白的表达,调节血管平滑肌张力;(2)夹层患者的主动脉标本中c-Abl和凋亡相关蛋白表达均增加;(3)c-Abl抑制剂STI571可抑制Ang Ⅱ诱导的VSMC凋亡,并减少小鼠主动脉夹层发生率。本课题拟通过c-Abl过表达、基因沉默或活性抑制,观察其对VSMC凋亡和表型转化的影响,以及对JAK/STAT、JNK和p38MAPK信号通路的调控作用。利用Abl-/-小鼠,深入探讨 c-Abl参与夹层发病的主要分子机制,为防治主动脉夹层提供理论依据和新的干预靶点。
结项摘要
血管紧张素II(Ang II)可通过调节血管平滑肌细胞(VSMCs)的病理变化诱导主动脉夹层(AD)发生。 然而,这一过程所涉及的分子机制还不完全清楚。 本研究的目的是研究原癌基因非受体细胞Abelson酪氨酸激酶(c-Abl)在Ang II诱导的VSMCs表型转化和凋亡中的潜在作用。通过体外实验比较c-Abl过表达、基因沉默或活性抑制对VSMCs凋亡和表型转化的影响,研究c-Abl对JAK/STAT、JNK和p38MAPK信号通路的调控作用。利用Abl-/+小鼠,在Ang Ⅱ诱导的主动脉夹层动物模型上,验证 c-Abl参与夹层发病的主要分子机制。结果发现,Ang II输注诱导野生型C57小鼠AD发生(27%; 8/30),而STI571灌胃或Abl1基因敲除使小鼠AD发生率分别降低至13%(4/30)和7%(2/30) 并伴随着降主动脉最大直径的减小。体内和体外的研究结果表明,c-Abl过表达可增强AngII诱导的VSMCs凋亡和合成表型转化,而Abl1基因敲除或STI571抑制c-Abl活性则显着减弱上述病理改变。并且AngII诱导VSMCs凋亡和表型转变是通过JAK/STAT、JUK和p38MAPK三条信号通路介导的。本项目初步明确了c-Abl参与主动脉夹层发病的分子机制,为将来防治主动脉夹层提供了理论基础及实验依据。
项目成果
期刊论文数量(4)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Alpha-actin-2 mutations in Chinese patients with a non-syndromatic thoracic aortic aneurysm.
中国非综合征性胸主动脉瘤患者的α-肌动蛋白-2突变
- DOI:10.1186/s12881-016-0310-6
- 发表时间:2016-07-18
- 期刊:BMC medical genetics
- 影响因子:--
- 作者:Ke T;Han M;Zhao M;Wang QK;Zhang H;Zhao Y;Ruan X;Li H;Xu C;Sun T
- 通讯作者:Sun T
A型主动脉夹层术后急性呼吸窘迫综合征与炎性蛋白可溶性晚期糖基化终末产物受体、钙结合蛋白A12的关系.
- DOI:--
- 发表时间:2016
- 期刊:中华实验外科杂志
- 影响因子:--
- 作者:刘涛;蒋雄刚;孙图成
- 通讯作者:孙图成
c-Abl基因在Ang Ⅱ诱导血管平滑肌细胞氧化应激中的作用
- DOI:--
- 发表时间:2017
- 期刊:华中科技大学学报(医学版)
- 影响因子:--
- 作者:孙图成;周先吾;李华东;陈澍;许菲;蒋雄刚
- 通讯作者:蒋雄刚
Imatinib inhibits angiotensin II-induced aortic dissection through the c-Abl signaling pathway
伊马替尼通过 c-Abl 信号通路抑制血管紧张素 II 诱导的主动脉夹层
- DOI:--
- 发表时间:2017
- 期刊:INTERNATIONAL JOURNAL OF CLINICAL AND EXPERIMENTAL PATHOLOGY
- 影响因子:1.4
- 作者:Sun Tucheng;Chen Shu;Dong Nianguo;Zhou Xianwu;Li Huadong
- 通讯作者:Li Huadong
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其他文献
大左心房二尖瓣置换术后的抗凝研究
- DOI:--
- 发表时间:2014
- 期刊:中国胸心血管外科临床杂志
- 影响因子:--
- 作者:洪昊;张凯伦;董念国;孙宗全;肖诗亮;杜心灵;蒋雄刚;夏家红;胡志伟;苏伟;刘金平;孙图成;史嘉玮
- 通讯作者:史嘉玮
A型主动脉夹层保留主动脉瓣手术经验
- DOI:--
- 发表时间:2014
- 期刊:心血管外科杂志(电子版)
- 影响因子:--
- 作者:洪昊;董念国;刘金平;蒋雄刚;张凯伦;孙图成
- 通讯作者:孙图成
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