苦参碱干预前列腺素和p16调控与转导通路抑制膀胱癌的研究

项目介绍

AI项目解读

基本信息

批准号：
30960452
项目类别：
地区科学基金项目
资助金额：
22.0万
负责人：
戴贵东
依托单位：
宁夏医科大学
学科分类：
H3505.抗肿瘤药物药理
结题年份：
2012
批准年份：
2009
项目状态：
已结题
起止时间：
2010-01-01 至2012-12-31

项目参与者：
邱晓峰；郑萍；王锐；吴洋；冯军；裴莹子；张伟；
关键词：
膀胱癌抑制苦参碱 p16 前列腺素

项目摘要

苦参碱是从宁夏特色回药材-豆科槐属植物苦豆子中提取的生物碱之一，具有降血脂、抗心律失常、抗炎和抗肿瘤等多种药理作用，尤其是对多种肿瘤的显著抑制作用，使其有可能成为抗肿瘤的新药。苦参碱对膀胱癌的形成与进展是否具有抑制作用，目前未见有关报道。本研究旨在通过大鼠膀胱癌模型的建立，综合采用药理学、分子生物学、病理学、免疫组织化学、放射免疫学和生物化学等方法与技术手段，重点观察不同剂量的苦参碱对膀胱癌癌灶形成的抑制作用，并探讨其对前列腺素(PGs)调控cPLA-COX2-mPGES通路和p16,cyclin D1/CDK4细胞周期信号转导通路的干预作用；同时，对影响膀胱癌发生的尿液pH及离子（Na+,K+,Ca2+,Mg2+等）和表皮生长因子（EGF）含量的变化进行检测；对影响外源性化学物代谢的膀胱组织特异性代谢酶CYP4B1表达状况进行对比分析，以期阐明苦参碱对膀胱癌抑制作用的分子机制。

结项摘要

目的：本研究观察了苦参碱对BBN致大鼠膀胱癌的抑制作用及其作用机制。方法：大鼠按200mg/kg/只给予BBN 1次/周，共8周。苦参碱和塞来昔布分别于BBN给药前1周给药，共35周。取尿液、血清及膀胱组织，分别采用生化、病理、免疫组织化学和Western blot等方法进行检测。结果：BBN可致大鼠膀胱组织上皮增生、恶性乳头状上皮肿瘤乃至浸润性膀胱癌。BBN模型组膀胱重量增加，膀胱重量>200 mg的比例上升。苦参碱组膀胱重量>200mg的比例下降。膀胱尿路上皮癌发生率BBN组为70%（14/20），塞来昔布（500mg•kg-1）组为25%（2/8），苦参碱50、100和200mg•kg-1组分别为68.4%（13/19）、57.9%（11/19）、37.5%（3/8）。与BBN组比较，苦参碱对BBN诱导的大鼠膀胱癌变率无影响，但苦参碱50、100mg•kg-1组浸润性膀胱尿路上皮癌的发生率分别为15.4%（2/13）和9%（1/11），较BBN〔50%（7/14）〕组降低。苦参碱（50、100和200mg•kg-1）和塞来昔布可抑制BBN所致EGFR和COX2蛋白表达的升高；苦参碱（50、100mg•kg-1）也可缓解膀胱组织cPLA2表达的下降。BBN可致降解PGE2的酶PGDH水平降低，但苦参碱和塞来昔布对PGDH水平均无影响。与塞来昔布相似，高剂量苦参碱（200mg•kg-1）给药可缓解BBN致大鼠膀胱组织p16INK4a，cyclinD1和CDK4蛋白表达的改变。此外，苦参碱对BBN大鼠血清氧化应激标志酶（T-AOC, SOD, MDA, NO）、炎症因子(TGF-β1)、血脂(TG、TC、LDL-C和HDL-C)和肝损伤志酶(ALT、AST)均有不同程度的影响。结论：苦参碱抑制BBN致大鼠膀胱癌的浸润，其机制与调控EGFR，前列腺素和p16INK4a-cyclinD1/CDK4信号通路，提高大鼠抗氧化酶活性、降低脂质过氧化物和自由基的产生，以及可降低TGF-β1的含量有关。苦参碱长期（35周）灌胃给药，对BBN致膀胱癌大鼠的肝功能有损伤作用，并干扰脂质代谢。