ANGⅡ/AT1/SMAD/CX43通路在心肌干细胞提高心梗大鼠心电生理学稳定性和室颤阈值的作用机制研究

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81270213
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    70.0万
  • 负责人：
    王彤
  • 依托单位：
    中山大学
  • 学科分类：
    H0202.心肌损伤、修复、重构和再生
  • 结题年份：
    2016
  • 批准年份：
    2012
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2013-01-01 至2016-12-31

项目摘要

In our previous study, we have found that cardiac stem cell (CSC) transplantation could significantly improve the stability of cardiac electrophysiology and ventricular fibrillation threshold in rats with myocardial infarction(MI), but the exact mechanism is still unclear (Crit Care Med, 2011). Both ANG-Ⅱ/AT-1/SMAD and CX43 have been revealed to be strongly related with cardiac electrophysiology and ventricular fibrillation threshold, and our preliminary studies have also found that ACEI significantly improved stability of cardiac electrophysiology and ventricular fibrillation threshold. Therefore, the present project intends to explore this potential mechanism by studies as follows: 1.Arrhythmias will be detected before and after CSC transplantation into infarct rats with DSI physiology signals system. 2.ANG-Ⅱactivated after MI can significantly influence malignant reconstruction of CX43 through the ANG-Ⅱ/AT-1/SMAD pathway. 3.The expression and regulation of CX43 and ANG-Ⅱ/AT-1/SMAD pathway after CSC transplantation following MI will be observed in vivo and the relevance of them will be studied. 4.The molecular mechanisms of how CSCs regulate CX43 via ANG-Ⅱmodulation will be verified in vitro. The results will help to better understand the antiarrhythmic mechanisms of CSCs, which will provide a theoretical basis for the future treatment of arrhythmias following MI and cardiovascular diseases.
我们前期研究发现心肌干细胞（CSCs）移植治疗心肌梗死（MI）大鼠能够显著改善心电生理学稳定性和提高室颤阈值，但具体机制仍然未明（Crit Care Med，2011）。鉴于ANG-Ⅱ/AT-1/SMAD及CX43与心电生理学稳定性和室颤阈值密切相关，且我们前期研究发现ACEI能显著改进心电生理学稳定性和提高室颤阈值。因此，本项目拟：1.植入DSI生理信号系统，观察MI大鼠在CSCs移植前后心律失常出现情况。2.研究MI后ANG-Ⅱ激活能经由ANG-Ⅱ/AT-1/SMAD显著影响CX43不良重构。3.在体观察CSCs移植治疗MI后CX43表达情况及其调节CX43的ANG-Ⅱ/AT-1/SMAD分子通道表达情况并研究其相关性。4.体外验证CSCs干预 ANG-Ⅱ调节CX43的具体分子机制。研究结果将有助于更好了解CSCs抗心律失常的作用机制，从而为CSCs治疗心血管疾病提供理论基础成果。

结项摘要

背景：课题组前期研究证实心肌干细胞（CSCs）移植能有效改善心肌梗死大鼠的心电生理稳定性和室颤阈值，但具体的调控机制和通路不明。.主要研究内容：在原有CSCs移植治疗大鼠心肌梗死后心电生理学稳定性改善和室颤阈值提高的前提下，探讨CSCs治疗后，心肌梗死大鼠在自然状态下，其心律失常发生情况；以及心肌梗死大鼠心肌组织心电生理学稳定性恶化及室颤阈值的下降是ANG-Ⅱ过表达所导致的缝隙连接蛋白43（CX43）表达下降引起；同时筛选与CX43表达相关的ANG-Ⅱ/AT-1/SMAD/CX43通路各因子，验证CSCs移植治疗改善CX43重构从而改善电生理学稳定性和提高室颤阈值是否与ANG-Ⅱ及其相关的下游SMAD分子通道有关。.重要结果：心肌梗死大鼠心肌组织心电生理学稳定性恶化及室颤阈值的下降由ANG-Ⅱ过表达所导致的CX43表达下降引起，心肌干细胞移植治疗后，CX43在心肌干细胞组梗死区、梗死边缘区、非梗死区的表达明显增加(P < 0.05)；无论是治疗后2周还是6周，与PBS 组相比，心肌干细胞组ANG Ⅱ血浆和左心室各区域的表达明显减少(P < 0.05)；；心肌干细胞治疗后与PBS对照组相比左心室心肌组织不同区域AT1R、转化生长因子-β1（TGF-β1）、SMAD2、SMAD3 表达下降(P < 0.05)；，而AT2R和SMAD7 表达增加(P < 0.05)；以上结果表明，心肌干细胞移植改善心肌梗死大鼠的心电生理学稳定性和室颤阈值的机制可能与调控 ANG Ⅱ/AT1R/ TGF-β1/SMAD/CX43 通路，导致CX43 表达增加密切相关。.科学意义：在分子水平上阐述了CSCs移植改善心梗后心肌细胞的电生理学特性及提高室颤阈值的具体机制，从而对CSCs治疗心肌梗死后心律失常的确切的分子机制有了新的认识，并进一步推进了CSCs治疗心血管疾病的临床应用进程。

项目成果

期刊论文数量（16）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
MicroRNA-378 promotes mesenchymal stem cells survival and vascularization under hypoxic-ischemic condition in vitro
MicroRNA-378在体外促进缺氧缺血条件下间充质干细胞的存活和血管化
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    Stem Cell Res Ther
  • 影响因子：
    7.5
  • 作者：
    Yuyang Chen;Kan SunTingting Zhong;Jingfeng Wang Honghao Li;Tong Wang
  • 通讯作者：
    Tong Wang
Mesenchymal stem cells enhanced cardiac nerve sprouting via nerve growth factor in a rat model of myocardial infarction
间充质干细胞通过神经生长因子增强心肌梗死大鼠模型中的心脏神经出芽
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    Curr Pharm Des
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Jieyu Jiang;Jingfeng Wang;Wei Wu;Tong Wang
  • 通讯作者：
    Tong Wang
Angiotensin II downregulates connexin 43 via TGF-β1 mediated signaling pathways in a rat model of myocardial infarction
血管紧张素 II 通过 TGF-β1 介导的心肌梗死大鼠模型中的信号通路下调连接蛋白 43
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2014
  • 期刊：
    Exp Clin Cardiol
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Changqing Zhou Shaoxin Zheng;Jingfeng Wang;Wanchun Tang;Tong Wang
  • 通讯作者：
    Tong Wang
TGF-β1/Smad通路在血管紧张素Ⅱ下调缝隙连接蛋白43表达中的作用
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    中国病理生理杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    龙会宝;伍权华;钟婷婷;王彤
  • 通讯作者：
    王彤
吡格列酮联合骨髓间充质干细胞移植治疗改善大鼠心肌梗死后的心功能
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    中国组织工程研究
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    邢越;周长青;郑韶欣;王彤
  • 通讯作者：
    王彤

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  • 通讯作者：
    王彤
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  • 通讯作者：
    王彤

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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