STAT3/SOCS3信号通路在氧化应激诱导激素抵抗型哮喘中的作用机制研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81873402
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    58.0万
  • 负责人：
    张旻
  • 依托单位：
    上海交通大学
  • 学科分类：
    H0104.支气管哮喘
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2022-12-31

项目摘要

Steroid resistance is the bottleneck of bronchial asthma control and it remains mechanistically poorly understood. Neutrophil-dominated airway inflammation, which is mediated by high expressions of IL-17A induced by oxidative stress, plays a key role in steroid-resistant asthma. STAT3/SOCS3, an important inflammatory signaling pathway in many chronic inflammatory disorders, is reported to be involved in IL-17A associated inflammation, but the underlying mechanism in oxidative stress-induced steroid-resistant asthma is little known. We have found that STAT3/SOCS3 was markedly enhanced in steroid-resistant asthma model compared to the steroid-sensitive asthma model and control group, and was positively correlated with IL-17A levels. To test the hypothesis that STAT3/SOCS3 activates IL-17A and then causes steroid resistance in oxidative stress-asthma, we plan to overexpress or inhibit STAT3/SOCS3 in steroid-resistant models, in vitro and in vivo respectively, by gene transinfection and RNA interference, based on our previous established mature ozone-induced steroid-resistant asthma model, exploring the effects of STAT3/SOCS3 on airway inflammatory processes, airway remodeling, and gene/non-gene mechanisms of steroid resistance, and the role of IL-17A in STAT3/SOCS3 mediated inflammation and steroid resistance investigated by using IL-17A knockout mice. The study may further reveal the immunopathogenesis in steroid resistance asthmna, and may provide a novel target for the therapy of steroid resistance in asthma.
糖皮质激素抵抗（SR）是哮喘控制的瓶颈，机制不明。氧化应激活化IL-17A致中性粒细胞性气道炎症在SR型哮喘中起重要作用。STAT3/SOCS3信号通路在部分慢性炎症疾病可调控IL-17A介导的炎症反应，但在氧化应激所致SR型哮喘中作用不详。我们发现SR型哮喘STAT3/SOCS3肺组织表达较正常或非SR型哮喘小鼠升高，且与IL-17A呈正相关，故推测其可能存在STAT3/SOCS3调控IL-17A导致SR。针对此假设，本课题拟在前期建立成熟SR型哮喘模型基础上，通过基因质粒转染及RNA干预技术，分别上调和沉默STAT3/SOCS3在体外肺组织T淋巴细胞和小鼠体内表达的方法，观察其对哮喘模型大小气道慢性炎症、气道重构及SR作用，并应用IL-17A基因敲除小鼠模型进一步探讨STAT3/SOCS3-IL-17A通路诱导SR的作用机制，深入明确SR型哮喘的免疫分子机制，为其干预提供新的作用靶点。

结项摘要

哮喘常被分为T2高表达、T2低表达的不同内型，其中T2低表达型哮喘通常以中性粒细胞性气道炎症为特征，通常由白细胞介素-17 (IL-17)和Th17介导，并往往表现出对糖皮质激素的不敏感性。糖皮质激素抵抗(SR)是哮喘控制的瓶颈，常表现出难于纠正的气道高反应性，但其机制尚不明确。氧化应激活化IL-17A致中性粒细胞性气道炎症在SR型哮喘中起重要作用。STAT3/SOCS3信号通路在部分慢性炎症疾病可调控IL-17A介导的炎症反应，但在SR型哮喘中作用不详。.本研究揭示了STAT3/SOCS3分别在非SR型和SR型哮喘小鼠模型和人支气管上皮细胞中的表达情况，通过基因质粒转染、RNA干预技术及小分子抑制剂的应用，明确了SOCS3和STAT3的相互调节作用，及其通过对Th17相关细胞因子、中性粒细胞趋化因子以及气道重塑、小气道功能的调控，影响哮喘特别是SR型哮喘的中性粒细胞炎症、气道重塑进而影响其气道反应性的作用机制。本研究结合临床样本中观察到的STAT3在哮喘患者中表达更多，发现小分子STAT3抑制剂C188-9不仅可以改善SR型哮喘的气道炎症、气道重塑，还可以较糖皮质激素干预更为有效、显著地降低SR型哮喘的气道高反应性以及小气道功能障碍，STAT3抑制剂与激素的联用发挥协同作用，可使SR型哮喘小鼠获益；本研究还首次指出了SOCS3在哮喘激素抵抗的发病机制中不可忽视的作用，及其对中性粒细胞性炎症以及激素抵抗相关的酶、氧化应激相关损伤的保护作用，为SR型哮喘提供新的作用靶点。.项目研究成果在JACI-in practice等期刊发表SCI论文8篇，获得实用新型专利授权2项，培养研究生3名。

项目成果

期刊论文数量（8）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（3）
Is small airway dysfunction an abnormal phenomenon for patients with normal forced expiratory volume in 1 second and the ratio of forced expiratory volume in 1 second to forced vital capacity?
1秒用力呼气量及1秒用力呼气量与用力肺活量之比正常的患者，小气道功能障碍是否属于异常现象？
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    Ann Allergy Asthma Immunol
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Wuping Bao;Xue Tian;Huijuan Hao;Yubiao Jin;Xueqian Xie;Dongning Yin;Yingying Zhang;Xi Chen;Yishu Xue;Lei Han;Fu Yang;Min Zhang
  • 通讯作者：
    Min Zhang
STAT3 and IL-6 Contribute to Corticosteroid Resistance in an OVA and Ozone-induced Asthma Model with Neutrophil Infiltration
STAT3 和 IL-6 在 OVA 和臭氧诱导的中性粒细胞浸润哮喘模型中导致皮质类固醇抵抗
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    Front Mol Biosci
  • 影响因子：
    5
  • 作者：
    Xue Yishu;Zhou Yan;Bao Wuping;Fu Qiang;Hao Huijuan;Han Lei;Zhang Xue;Tian Xue;Zhang Min
  • 通讯作者：
    Zhang Min
Inducible expression of heat shock protein 20 protects airway epithelial cells against oxidative injury involving the Nrf2-NQO-1 pathway.
热休克蛋白 20 的诱导表达可保护气道上皮细胞免受涉及 Nrf2-NQO-1 通路的氧化损伤。
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    Cell Biosci.
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Aihua Bao;Aying Ma;Hui Zhang;Lihua Qiao;Suqin Ben;Xin Zhou;Min Zhang
  • 通讯作者：
    Min Zhang
Small-Airway Dysfunction is Involved in the Pathogenesis of Asthma: Evidence from Two Mouse Models
小气道功能障碍涉及哮喘的发病机制：来自两种小鼠模型的证据
  • DOI：
    10.2147/jaa.s312361
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    J Asthma Allergy
  • 影响因子：
    3.2
  • 作者：
    Xue Y;Bao W;Zhou Y;Fu Q;Hao H;Han L;Yin D;Zhang Y;Zhang X;Zhang M
  • 通讯作者：
    Zhang M
Spirometric changes in bronchodilation tests as predictors of asthma diagnosis and treatment response in patients with FEV1 ≥ 80% predicted
肺活量%20变化%20in%20支气管扩张%20测试%20as%20预测变量%20of%20哮喘%20诊断%20和%20治疗%20反应%20in%20患者%20与%20FEV1%20-%2080%%20预测
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    J Allergy Clin Immunol Pract
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Hao Huijuan;Bao Wuping;Xue Yishu;Zhou Yan;Huang Zhixuan;Yin Dongning;Zhang Yingying;Zhang Pengyu;Lv Chengjian;Han Lei;Zhou Xin;Yin Junfeng;Zhang Min
  • 通讯作者：
    Zhang Min

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    蔡协艺
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  • 发表时间：
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  • 通讯作者：
    张旻
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  • 作者：
    张旻
  • 通讯作者：
    张旻
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  • 发表时间：
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  • 期刊：
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  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    罗争;张旻;李鹏飞
  • 通讯作者：
    李鹏飞

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哮喘易感转录因子Bach2调控Treg细胞影响气道高反应性的作用机制研究
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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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