冠心病相关线粒体tRNAThr 15927G>A突变的致病机制研究

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    31601025
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    24.0万
  • 负责人：
    贾子冬
  • 依托单位：
    浙江大学
  • 学科分类：
    C0604.表型、行为与疾病的遗传学基础
  • 结题年份：
    2019
  • 批准年份：
    2016
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2017-01-01 至2019-12-31

项目摘要

Coronary heart disease is a complex disease caused by multi-factors including environment and inherited risk factors. Our previous studies identified the mitochondrial tRNAThr 15927G>A mutation associate with coronary heart disease. To further understand the pathophysiology of maternally transmitted coronary heart disease, we will construct cybrids by the fusion of R6G-treated human umbilical cord vein epithelial cells and enucleated lymphocyte cells carrying mitochondrial tRNAThr 15927G>A mutation, examine the mitochondria and cell dysfunctions caused by this mutation in the same nuclear genetic context. Coronary heart disease patient specific iPSCs will be generated from lymphoblastoid cell lines, and subsequently directed to differentiate into vascular endothelial cell. Then, we will examine the effects of mitochondrial tRNAThr 15927G>A mutation on the process of iPSCs induction, characteristics of iPSCs and the function of mitochondria. Thus, the success of this project will help to understand the pathogenesis of mitochondrial tRNAThr 15927G>A mutation related coronary heart disease, provide new perspectives for the research of coronary heart disease pathology and therapy.
冠心病是一种复杂性疾病，由遗传因素、环境因素或两者相互作用所致。在冠心病发生的诸多危险因素中，遗传因素起着十分重要的作用。我们在前期工作中发现一个呈母系遗传特征的冠心病家系，并发现此家系中线粒体tRNAThr 15927G>A突变是冠心病的致病因素之一。本项目拟在此基础上构建转线粒体人脐带静脉内皮细胞系，检测相同核基因背景下线粒体tRNAThr 15927G>A突变对人脐带静脉内皮细胞线粒体功能和细胞功能的影响。诱导携带线粒体tRNAThr 15927G>A突变的冠心病患者特异性iPSCs，并将其定向分化为血管内皮细胞。评估该突变对iPSCs诱导过程及iPSCs干性的影响，检测该突变对血管内皮细胞线粒体功能和细胞功能的影响，从分子和细胞层面探讨冠心病线粒体tRNAThr 15927G>A突变在冠心病病理过程中的作用，为冠心病的致病机制和治疗方法研究提供新的视角。

结项摘要

心血管疾病是全球范围内造成死亡和经济负担最严重的非传染性疾病，而冠心病是患病率和死亡率最高的心血管疾病。线粒体tRNAThr 15927G>A突变可能是冠心病的致病因素之一。为了进一步研究该突变在冠心病发生过程中的作用，我们构建了携带15927G>A突变的转线粒体HUVEC细胞系；同时诱导携带线粒体tRNAThr 15927G>A突变的永生化淋巴细胞系为iPSCs，并将其定向分化诱导为血管内皮细胞。通过对所构建血管内皮细胞模型线粒体功能和细胞功能的检测发现，线粒体tRNAThr 15927G>A突变破坏了tRNAThr反密码子臂的28C-42G碱基对，影响tRNA的结构和稳定性。导致tRNAThr在非变性条件下电泳迁移速率降低，稳态水平和氨酰化水平分别降低23.82%和31.74%。线粒体tRNAThr结构和功能的异常进一步导致线粒体蛋白质合成水平下降，氧耗速率降低，活性氧水平增加，线粒体膜电位降低。对细胞功能的检测发现，突变细胞凋亡水平增高，体外迁移和血管生成能力下降。本研究进一步探究了线粒体tRNAThr 15927G>A突变在冠心病发生过程中可能起到的作用，并为线粒体基因突变相关或血管内皮细胞相关疾病的研究提供了新的细胞模型和研究思路。

项目成果

期刊论文数量（3）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Hypertension-associated mitochondrial DNA 4401A>G mutation caused the aberrant processing of tRNAMet, all 8 tRNAs and ND6 mRNA in the light-strand transcript
高血压相关线粒体 DNA 4401A>G 突变导致轻链转录物中 tRNAMet、所有 8 种 tRNA 和 ND6 mRNA 的异常加工
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    Nucleic Acids Res
  • 影响因子：
    14.9
  • 作者：
    Zhao X;Cui L;Xiao Y;Mao Q;Aishanjiang M;Kong W;Liu Y;Chen H;Hong F;Jia Z;Wang M;Jiang P;Guan MX
  • 通讯作者：
    Guan MX
A coronary artery disease-associated tRNAThr mutation altered mitochondrial function, apoptosis and angiogenesis
冠状动脉疾病相关的 tRNAThr 突变改变线粒体功能、细胞凋亡和血管生成
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    Nucleic Acids Res
  • 影响因子：
    14.9
  • 作者：
    Jia Z;Zhang Y;Li Q;Ye Z;Liu Y;Fu C;Cang X;Wang M;Guan MX
  • 通讯作者：
    Guan MX
Leber's hereditary optic neuropathy is potentially associated with a novel m.5587T>C mutation in two pedigrees
Leber 遗传性视神经病可能与两个家系中的新 m.5587T>C 突变有关
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    Mol Med Rep
  • 影响因子：
    3.4
  • 作者：
    Ji Y;Qiao L;Liang X;Zhu L;Gao Y;Zhang J;Jia Z;Wei QP;Liu X;Jiang P;Guan MX
  • 通讯作者：
    Guan MX

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其他文献

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线粒体tRNA假尿苷修饰缺陷导致II型糖尿病的机制
  • 批准号：
    32370650
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  • 项目类别：
    面上项目

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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