血管平滑肌细胞SM22α抑制Ras-ERK信号级联的分子机制

项目介绍

AI项目解读

基本信息

批准号：
31071003
项目类别：
面上项目
资助金额：
35.0万
负责人：
韩梅
依托单位：
河北医科大学
学科分类：
C1101.循环与血液生理
结题年份：
2013
批准年份：
2010
项目状态：
已结题
起止时间：
2011-01-01 至2013-12-31

项目参与者：
董丽华；刘彬；苗穗兵；刘玉；
关键词：
血管平滑肌细胞 SM22α蛋白 Ras 信号转导

项目摘要

我们前期证实，SM22α是Ras-ERK信号通路的负调节因子，具有抑制血管平滑肌细胞增殖和新生内膜肥厚的功能。已知Ras是SM22α的作用靶标，但二者相互作用的结构基础和分子机制尚不清楚。本项目从蛋白质相互作用入手，筛查SM22α与Ras相互作用的结构域和核心序列，鉴定形成SM22α-Ras轴的Ras家族成员（Ki-Ras，H-Ras）和活性状态（激活/失活），确定SM22α阻断Ras-ERK通路的作用环节；揭示SM22α-Ras轴与Ras-Raf-1之间交互作用的性质，阐明SM22α控制Ras-ERK信号级联开/关的机制；探讨SM22α-Ras轴的调节因素，重点研究SM22α磷酸化和G-actin对SM22α-Ras轴活性的调制效应，明确SM22α介导的actin细胞骨架组构与SM22α-Ras轴之间的关系。为SM22α是Ras-ERK通路的分子开/关这一新的理论观点提供研究证据。

结项摘要

细胞骨架结合蛋白SM22α 是收缩型血管平滑肌细胞(VSMC) 的标志基因，在粥样动脉硬化等心血管疾病中其表达量下降。活性氧（ROS）作为重要的信号分子调节了血管平滑肌细胞的增殖、迁移、凋亡及炎症等多种生理功能。我室以前的结果表明：SM22α通过阻断Ras-ERK1/2信号通路抑制血管平滑肌细胞的增殖和血管新生内膜形成。本项目研究发现，SM22α基因敲除后通过激活ROS介导的NF-ΚB通路促进血管的炎症反应。SM22α表达下调及其磷酸化修饰可促进Ang II诱导的ROS合成。Ang II通过激活AT1R-PKCδ通路引起SM22α Ser181磷酸化，磷酸化SM22α可经由两条途径激活PKCδ-p47phox轴：1）Ang II刺激的早期，磷酸化SM22α通过释放PKCδ，促进p47phox与PKCδ的相互作用，进而激活p47phox和ROS合成；2）磷酸化SM22α可被泛素化-蛋白酶体途径降解，由此导致actin细胞骨架解聚，加速PKCδ的膜转位和PKCδ-p47phox轴激活。过表达SM22α S181A非磷酸化突变体可抑制PKCδ-p47phox轴的激活及ROS合成。用AngII皮下置泵建立高血压大鼠模型，证实颈总动脉导入S181A突变体可抑制球囊损伤引起的大鼠颈总动脉ROS的合成及新生内膜形成。结果表明， SM22α表达下调在血管平滑肌细胞PKCδ-p47phox轴激活和氧化应激中发挥关键作用，PKCδ调控的SM22α磷酸化是联系细胞骨架重塑和氧化应激的新枢纽。. 本项目已完成计划任务书各项任务，在此基础上进一步探讨了SM22调节细胞收缩、迁移和糖代谢的机制。.

项目成果

期刊论文数量（9）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

KLF5与c-Jun相互作用促进Ang Ⅱ诱导的血管平滑肌细胞增殖

DOI：
--
发表时间：
2011
期刊：
中国生物化学与分子生物学报
影响因子：
--
作者：
刘玉;王海军;李爱英;韩梅
通讯作者：
韩梅

Phosphorylation of Smooth Muscle 22 alpha Facilitates Angiotensin II-Induced ROS Production Via Activation of the PKC delta-P47(phox) Axis Through Release of PKC delta and Actin Dynamics and Is Associated With Hypertrophy and Hyperplasia of Vascular

平滑肌 22 α 的磷酸化通过释放 PKC delta 和肌动蛋白动力学来激活 PKC delta-P47(phox) 轴，促进血管紧张素 II 诱导的 ROS 产生，并与血管肥大和增生相关

DOI：
--
发表时间：
2012
期刊：
Circulation Research
影响因子：
20.1
作者：
Han, Mei;Miao, Sui-Bing;Shu, Ya-Nan;Dong, Li-Hua;Liu, George;Xie, Xiao-Li;Gao, Min;Wang, Yu-Can;Yin, Ya-Juan
通讯作者：
Yin, Ya-Juan

Ang Ⅱ促进大鼠血管平滑肌细胞增殖和迁移