以星型高分子骨架为基础的大分子催化剂的合成与其在胞内原位催化中的应用

The development of metal-organic or organometallic catalysts to perform organic reactions in aqueous environment represents an important area of chemical research. Intracellular catalysis using such catalysts can provide versatile tools for medicinal chemists and chemical biologists. However, the biocompatibility, water solubility and environment sensitivity of metal-organic and organometallic catalysts have been significant obstacles preventing their applications in chemical biology. There are only few candidates that can perform catalysis in biology-relevant environments. Thus, this proposal aims at a new polymeric approach based on polyglycerol-polynorbornene scaffolds with active metal centers, exploring the improvements on catalyst activity brought by the macromolecular scaffolds and the related mechanisms. The proposed polymeric scaffold can load different metal centers, providing a multi-hydroxyl, hydrophilic exterior and a porous, hydrophobic interior, facilitating the uptake of small molecular substrates into the scaffold, catalyzing the reaction and releasing the products. Meanwhile, the structure of the macromolecular scaffold can be adjusted to facilitate cell uptake, making the metal centers able to perform catalysis inside cells with the aid of the polymeric skeleton, realizing series of intracellular reactions or even cascade reactions, which will likely become new, useful tools for chemical biology research.

可在水相中催化的有机金属催化剂已成为化学研究中的重要方向之一，以此为基础的细胞内催化反应更是药物化学家和生物化学家手中的得力工具。然而，金属有机催化剂的生物毒性、水溶性和环境敏感性一直是其生物应用中的重要难题，目前能在生物相关环境下进行催化的有机金属催化剂寥寥无几。由此，本项目力图建立一个以聚甘油-聚降冰片烯为基础的大分子催化剂体系，研究大分子骨架对金属催化中心活性的提升作用与可能机理。该大分子催化剂可搭载不同的金属有机催化中心，提供多羟基亲水的外部结构和多空腔疏水的内部结构，以利于大分子抓取疏水小分子底物到内部与催化中心结合，高效催化反应并释放产物。同时，项目也将尝试调整大分子结构使其更容易为细胞所摄取，令金属催化中心在大分子骨架的帮助下可在细胞内高效催化一类反应甚至是多步级联反应，从而为化学生物学研究增添新的易用工具。

可在水相中催化的仿酶有机金属催化剂已成为化学研究中的重要方向之一，以此为基础的细胞内催化反应更是药物化学家和生物化学家手中的得力工具。然而，仿酶金属有机催化剂的生物毒性、水溶性和环境敏感性一直是其生物应用中的重要难题，目前能在生物相关环境下进行催化的有机金属仿酶催化剂寥寥无几。在已有的报道中，这些催化剂也缺少酶所拥有的最重要的特性之一：底物选择性。由此，本项目建立了一个以星型聚降冰片烯为基础的“厚壳纳米粒子”大分子催化剂体系，研究大分子骨架对金属催化中心活性的提升作用与可能机理，探究其与细胞的相互作用模式，归纳此类大分子仿酶催化剂的构效关系。该大分子催化剂可搭载不同的金属有机催化中心，提供亲水的外部结构和多空腔疏水的内部结构，以利于大分子抓取疏水小分子底物到内部与催化中心结合，高效催化反应并释放产物。项目通过调整大分子结构使其更能够稳定地锚定在细胞膜上，令金属催化中心在大分子骨架的帮助下在膜上高效催化生物正交反应，首次在活细胞体系中实现了具有底物选择性特征的仿酶体系的建立。通过这种“膜嵌合”型催化剂的打造，难以进入细胞的分子可以通过原位合成的方式获得更好的胞内作用效果，这将化学生物学、药学、材料科学等领域研究增添新的易用工具。

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