必需氨基酸失衡时microRNA调控肝脏脂质代谢的分子机制

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81100615
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    22.0万
  • 负责人：
    王春霞
  • 依托单位：
    中国科学院上海营养与健康研究所
  • 学科分类：
    H0710.脂质代谢异常
  • 结题年份：
    2014
  • 批准年份：
    2011
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2012-01-01 至2014-12-31

项目摘要

microRNA的广泛存在与精细调节决定了其在机体代谢调控网路中的重要地位，但其调控机制亟需完善，是目前代谢研究领域的热点。我们前期研究发现必需氨基酸亮氨酸缺乏导致肝脏脂质合成关键因子SREBP1c和FAS表达下调，且依赖于氨基酸感受器GCN2，但机制不清。申请人发现该条件会引起特定microRNA的表达改变，故推测这些microRNA可能介导GCN2对SREBP1c和FAS的调节，从而抑制肝脏脂质合成。本项目将利用原代肝细胞、SK-Hep1细胞和GCN2-/-小鼠、脂肪肝小鼠模型，结合RNA干扰、腺病毒转染、体外制备细胞脂肪肝模型等技术手段，阐明GCN2对特定microRNA表达的调控机制，以及这些microRNA抑制SREBP1C和FAS表达的分子机制。本项目的研究成果将丰富人们对microRNA的营养调节因素及其调控脂质代谢生理功能的理解和认识，为脂肪肝的早期干预提供理论基础。

结项摘要

非酒精性脂肪肝的持续高发病率是世界性健康问题，而肝脏本身的脂质合成通路是导致肝脏脂质沉积的重要信号通路。研究并发现调控肝脏脂质合成的调节因子是深入解析并有效预防和治疗非酒精性脂肪肝发病亟需解决的问题。基于缺亮氨酸处理的小鼠肝脏的脂质合成受到显著抑制，抵抗肝脏脂质沉积，我们猜测亮氨酸缺乏激活了诸多有益于抑制脂肪酸合成的调节因子。利用microRNA基因芯片分析亮氨酸缺乏处理的小鼠肝脏，通过数据分析筛选和细胞、动物实验，我们研究证实：（1）miR-130a-3p通过靶向GRB10调节肝脏胰岛素敏感性，通过靶向FAS调节肝脏脂质积累，是预防和治疗非酒精性脂肪肝的潜在药物靶点。（2）亮氨酸缺乏激活miR-214表达，研究发现miR-214通过靶向ATF4进而调控肝脏糖异生过程，且能够有效改善高脂饮食诱导的高血糖症；（3）利用ATF4基因缺失小鼠，研究证实ATF4通过调节CYP2E1调控在高脂饮食诱导的肝脏内ROS的生成，参与机体氧化应激反应；ATF4通过调控PGC1参与机体褐色脂肪的产热调节。以上研究成果分别发表于国际内分泌和代谢专业学术期刊Diabetes (2014)、J Biol Chem (2015，通讯作者)、J Cell Mol Med (2014，第一作者)和Metabolism (2013，第一作者)上。以上研究成果为microRNA在肝脏脂质代谢和糖代谢中的调控作用提供了实验依据，为确立microRNA作为小分子药物靶点提供了理论基础，具有重要的理论意义。

项目成果

期刊论文数量（0）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）

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其他文献

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  • 作者：
    解意洋;王春霞;阚强;徐晨;刘英明;陈弘达;王宝强;沈光地
  • 通讯作者：
    沈光地

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王春霞的其他基金

转录活化因子4（ATF4)调控酒精性肝病的作用与机制研究
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相似国自然基金

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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