基于小分子前药的联合化疗纳米药物的筛选及抗肝癌的机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    81571799
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    58.0万
  • 负责人：
    王杭祥
  • 依托单位：
    浙江大学
  • 学科分类：
    H2808.纳米医学
  • 结题年份：
    2019
  • 批准年份：
    2015
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2016-01-01 至2019-12-31

项目摘要

Hepatocellular carcinoma (HCC) is one of the most common cancers worldwide, and the second leading cause of cancer-related deaths in China. However, current chemotherapies are not effective for inhibition or eradication of the recurrence and progress of HCC. Drug delivery of combined cytotoxic and molecular targeted therapies in single nanoassemblies may represent an attractive way to improve the anticancer efficacy and clinical outcomes. In this project, we therefore aimed to develop such novel nonoassemblies comprising anticancer drugs and molecularly targeted agents, and further demonstrated their potentials in HCC nude mice models. To achieve this goal, we will nanoprecipitate the anticancer compound SN-38 conjugated with polyunsaturated fatty acids together with various molecularly targeted agents. This procedure will allow us to optimize these nanoassemblies and obtain several regimes suited for intravenous administration. Furthermore, we will elaborate synergistic potency of combination of the two drugs in vitro and in vivo. These studies will provide preliminary experimental data and possible applications for non-water-soluble drugs and will be a breakthrough for anti-HCC therapies.
肝癌对化学药物治疗敏感性较差，目前尚无有效的药物能够抑制或者根除肝癌的复发与进展。开发具有多药联用功能的纳米创新药物对提高肝癌患者长期存活率具有重要意义。针对中国肝癌高发的临床现状及肝癌化疗的局限性，本项目拟构建新型水溶性两药联用的抗肝癌纳米药物体系并阐述其在肝癌治疗中的应用价值。首先，本项目拟对喜树碱类衍生物SN-38抗癌活性成分进行合理的分子设计及改造，并与抗肝癌分子靶向药物库组合，系统地筛选并优化获得3-5种具有较高稳定性及药效的两药联用纳米药物。其次，运用细胞生物学实验及动物模型等技术手段，阐述纳米药物在药物联用上的分子机制及协同效果。进一步地，我们将研究这些纳米药物在动物体内的抗肝癌效果，为临床的转化提供初步的实验数据与应用基础，有望为肝癌的综合化疗实现理论及技术上的突破。

结项摘要

肝癌是高发且危害重大的恶性肿瘤，由于其对化学药物治疗敏感性较差，目前尚无有效的药物能够抑制或者根除肝癌的复发与进展。具有多药联用功能的创新药物制剂能够精准靶向肝癌，对提高患者长期存活率具有重要意义。针对上述科学问题，本课题开展了如下内容：.1）发展抗癌药物分子的化学改造技术，构建基于小分子自组装策略的无载体型纳米药物：利用多种长链不饱和脂肪酸扩充喜树碱类衍生物SN38 的化合物文库，设计新型 SN38 小分子前药纳米组装体，进一步通过细胞及动物肝癌模型验证其抗癌效果，研究成果发表于著名期刊Int. J. Pharmaceut. (2016，影响因子：4.213)。此外，合理改造一种水溶性差且毒副作用显著的紫杉烷类药物--卡巴他赛，构建得到系列绿色小分子纳米药物，研究成果发表在肿瘤学著名期刊Cancer Research (2017，影响因子：8.378)。运用小分子自组装技术制备了具有胰腺癌靶向的吉西他滨前药纳米制剂，研究论文发表于ACS Applied Mater. Interfaces (2020，影响因子：8.456)。.2）开发抗癌药物“分子编辑”技术，并与高分子载药系统相结合，提高药物的临床应用价值：选用寡/聚乳酸对SN38等抗癌活性分子进行共价修饰，制备的前药易与聚乙二醇-聚乳酸共聚物组装成长循环纳米制剂。大量的动物实验显示该技术显著降低药物毒性，高效抑制肿瘤生长，拓宽了临床药物的应用前景。研究成果发表在系列高水平学术期刊Adv. Funct. Mater. (2018，影响因子：15.621)、Theranostics (2018，影响因子：8.063)、ACS Applied Mater. Interfaces (2020，影响因子：8.456)。.3）口服型抗炎抗癌复合纳米制剂用于炎症相关性肠癌的协同治疗：针对肠道炎症的局部性和ROS产生的临床特征，开发了口服易于吸收的纳米制剂用于抗炎和抗癌的协同治疗。将姜黄素（抗炎分子）和SN38通过化学偶联至壳寡糖，得到可口服的水溶液制剂。该研究成果发表于Theranostics (2019，影响因子：8.063)。.在本基金的资助下，课题负责人以第一或者通讯作者累计发表SCI论文25篇。其中，影响因子10分以上文章3篇，5-10分16篇。以第一发明人申请国家发明专利26项，其中12项获得授权。

项目成果

期刊论文数量（25）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（12）
Facile synthesis of pyrroloindoles via a rhodium(II)-catalyzed annulation of 3-benzylidene-indolin-2-ones and α-imino carbenes
通过铑(II)催化的3-亚苄基-吲哚啉-2-酮和α-亚氨基卡宾的环化轻松合成吡咯并吲哚
  • DOI：
    10.1039/c7cc08438b
  • 发表时间：
    2018-02-14
  • 期刊：
    CHEMICAL COMMUNICATIONS
  • 影响因子：
    4.9
  • 作者：
    Ma, Xueji;Xie, Xuemei;Wang, Hangxiang
  • 通讯作者：
    Wang, Hangxiang
A facile supramolecular approach to fabricate multifunctional upconversion nanoparticles as a versatile platform for drug loading, in vivo delivery and tumor imaging
一种简便的超分子方法来制造多功能上转换纳米粒子作为药物装载、体内递送和肿瘤成像的多功能平台
  • DOI：
    10.1039/c6tb03381d
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    Journal of Materials Chemistry B
  • 影响因子：
    7
  • 作者：
    Yuan Yingying;Xu Li;Dai Shuyun;Wang Min;Wang Hangxiang
  • 通讯作者：
    Wang Hangxiang
ZNF830 mediates cancer chemoresistance through promoting homologous-recombination repair.
ZNF830 通过促进同源重组修复介导癌症化疗耐药
  • DOI：
    10.1093/nar/gkx1258
  • 发表时间：
    2018-02-16
  • 期刊：
    Nucleic acids research
  • 影响因子：
    14.9
  • 作者：
    Chen G;Chen J;Qiao Y;Shi Y;Liu W;Zeng Q;Xie H;Shi X;Sun Y;Liu X;Li T;Zhou L;Wan J;Xie T;Wang H;Wang F
  • 通讯作者：
    Wang F
iRGD-Decorated Polymeric Nanoparticles for the Efficient Delivery of Vandetanib to Hepatocellular Carcinoma: Preparation and in Vitro and in Vivo Evaluation
iRGD 修饰的聚合物纳米粒子用于有效递送凡德他尼至肝细胞癌：制备及体外和体内评价
  • DOI：
    10.1021/acsami.6b03166
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    ACS Applied Materials & Interfaces
  • 影响因子：
    9.5
  • 作者：
    Wang Jianguo;Wang Hangxiang;Li Jie;Liu Zhikun;Xie Haiyang;Wei Xuyong;Lu Di;Zhuang Runzhou;Xu Xiao;Zheng Shusen
  • 通讯作者：
    Zheng Shusen
Rhodium-Catalyzed Annulation of alpha-lmino Carbenes with alpha,beta-Unsaturated Ketones: Construction of Multisubstituted 2,3-Dihydropyrrole/pyrrole Rings
铑催化 α-亚氨基卡宾与 α,β-不饱和酮的环化：多取代 2,3-二氢吡咯/吡咯环的构建
  • DOI：
    10.1021/acs.joc.8b01835
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    Journal of Organic Chemistry
  • 影响因子：
    3.6
  • 作者：
    Ma Xueji;Liu Li;Wang Jiaying;Xi Xianglin;Xie Xuemei;Wang Hangxiang
  • 通讯作者：
    Wang Hangxiang

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  • 作者：
    王杭祥
  • 通讯作者：
    王杭祥
Rhodium-Catalyzed Annulation of α‑Imino Carbenes with α,β- Unsaturated Ketones: Construction of Multisubstituted 2,3- Dihydropyrrole/pyrrole Rings
铑催化 α-亚氨基卡宾与 α,β- 不饱和酮的环化：多取代 2,3- 二氢吡咯/吡咯环的构建
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  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    The Journal of Organic Chemistry
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  • 作者：
    马学骥;刘丽;王佳颖;席祥林;谢雪梅;王杭祥
  • 通讯作者：
    王杭祥

其他文献

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AI项目解读示例

课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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